双靶点靶向 CXCR4 和 EZH2：子宫内膜异位症治疗的新希望

《iScience》：Dual targeting of CXCR4 and EZH2 in endometriosis

为探究子宫内膜异位症的治疗方法，研究人员针对 CXCR4 和 EZH2 开展研究，发现双靶点治疗效果更佳。

　　

子宫内膜异位症治疗新曙光：双靶点疗法的探索

在女性健康领域，子宫内膜异位症是一种令人困扰的疾病。它就像隐藏在身体里的 “小恶魔”，悄无声息地影响着众多女性的生活。据统计，每 9 名女性中就约有 1 人受其折磨，全球超 1.76 亿女性深受其害。该疾病引发的严重痛经、性交困难和不孕等问题，给患者带来了极大痛苦。然而，目前人们对其发病机制的了解还不完全清楚，虽然存在多种理论，如逆行月经理论、体腔上皮化生理论等，但都未能完全解释疾病的发生发展过程。

在这样的背景下，来自马歇尔大学琼?C?爱德华兹医学院等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《iScience》杂志上。他们聚焦于子宫内膜异位症的炎症和表观遗传机制，试图寻找更有效的治疗方法。

研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了来自患有子宫内膜异位症和未患该病女性的腹膜液（PF）以及异位子宫内膜组织。通过细胞实验，使用人子宫内膜基质细胞（hESCs）进行研究。采用 xCELLigence 技术检测细胞增殖和迁移能力；运用 mRNA 分离和表达技术，检测相关基因的 mRNA 水平；利用自动化蛋白质免疫印迹（WES）技术测定蛋白质表达。

在研究结果部分：

• CXCR4 轴和 EZH2 的表达情况：研究发现，子宫内膜异位症患者的 PF 会影响 hESCs 和异位子宫内膜（Eu）组织中 CXCR4 和 EZH2 的表达。单独使用 1% 的 endo PF 处理 hESCs 时，EZH2 的 mRNA 表达有近 3 倍的增加，但未达到统计学意义；而蛋白质水平上，EZH2 和 H₃K27me₃的表达显著增加。在 Eu 组织中，endo PF 同样使 EZH2 和 CXCR4 的表达增加超过 2 倍。
• 单靶点抑制剂的作用：CXCR4 抑制剂 AMD3100 单独使用时，能降低 PF 诱导的相关因子表达，减少细胞迁移，但却意外地增加了 hESCs 的增殖。EZH2 抑制剂 GSK126 单独使用时，降低了 EZH2 和 H₃K27me₃的表达，减少了细胞增殖，然而却上调了 CXCR4 轴的表达，增加了细胞迁移。
• 双靶点联合抑制的效果：当联合使用 AMD3100 和 GSK126 时，在 mRNA 和蛋白质水平上，显著降低了 CXCR4、EZH2 和 H₃K27me₃的表达。在细胞增殖和迁移方面，联合用药初期会使细胞增殖增加，但到 96 小时时，增殖显著下降；在迁移方面，联合用药降低了迁移率，且效果比单独使用 AMD3100 更显著。在 Eu 组织中，联合用药也显示出对相关基因表达的下调作用。

在结论和讨论部分，此次研究意义重大。研究证实了子宫内膜异位症与炎症和表观遗传密切相关，炎症分子在疾病发生中起重要作用，且 PF 可诱导表观遗传变化，特别是 EZH2 的表达改变。同时发现，单一使用 CXCR4 抑制剂或 EZH2 抑制剂存在局限性，如 AMD3100 虽能降低相关因子表达，但会增加细胞增殖；GSK126 虽能抑制增殖，但会增加 CXCR4 轴的表达，不利于炎症和疼痛的控制。而双靶点联合治疗策略，同时靶向 CXCR4（炎症）和 EZH2（表观遗传），能够更有效地限制炎症和表观遗传通路，避免单一药物的不良影响，为子宫内膜异位症的治疗提供了更优选择。这一研究成果为未来开发更有效的子宫内膜异位症治疗方法提供了重要理论依据和方向，有望为广大患者带来新的希望，开启子宫内膜异位症治疗的新篇章。