3-Deazaguanosine：一种新型抑制SARS-CoV-2复制并降低COVID-19肺炎风险的化合物

《iScience》：3-Deazaguanosine inhibits SARS-CoV-2 viral replication and reduces the risk of COVID-19 pneumonia in hamster

本研究针对SARS-CoV-2持续跨物种传播带来的公共卫生威胁，以3-Deazaguanosine（C3Guo）为研究对象，发现其通过独特机制抑制病毒复制，在体内外均展现出比Molnupiravir更优异的抗病毒效果，为COVID-19治疗提供了新策略

　　自2019年底SARS-CoV-2首次爆发以来，COVID-19疫情迅速蔓延，给全球公共卫生带来了巨大挑战。尽管疫苗研发和接种取得了显著成效，但病毒的持续变异和跨物种传播能力，使得寻找更多有效的治疗药物迫在眉睫。目前，针对SARS-CoV-2的抗病毒药物研发主要集中在RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）这一关键靶点上，如Remdesivir和Molnupiravir等药物均通过抑制RdRp来发挥抗病毒作用。然而，是否存在其他潜在的抗病毒机制和靶点，仍是一个亟待探索的问题。

为了回答这一问题，日本德岛大学的研究人员开展了相关研究。他们将目光投向了一种名为3-Deazaguanosine（C3Guo）的化合物，试图探究其是否具有抗SARS-CoV-2活性以及作用机制。研究结果表明，C3Guo在体外细胞实验和体内叙利亚金黄地鼠模型中均展现出强大的抗病毒能力，其抑制病毒复制的效果甚至优于现有的临床药物Molnupiravir，并且能够显著降低COVID-19肺炎的发生风险。这一发现为开发新型抗COVID-19药物提供了重要线索，论文发表在《iScience》上。

在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过细胞病变效应（CPE）实验和实时定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）技术，评估了C3Guo对SARS-CoV-2的抑制活性。接着，利用SARS-CoV-2 RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）依赖的RNA合成实验和Vaccinia capping enzyme（VCE）加帽反应分析，揭示了C3Guo的作用机制。此外，还通过叙利亚金黄地鼠模型，研究了C3Guo在体内对病毒载量和肺炎病理的影响。

研究结果表明，C3Guo具有抗SARS-CoV-2活性，其半数有效浓度（EC50）为1.14 mM，且对Vero E6细胞的半数毒性浓度（CC50）>200 mM。进一步的结构-活性关系研究表明，C3Guo的C3位置的氢原子对于发挥抑制作用至关重要。研究人员还发现，C3Guo的活性代谢产物2-TP并不作为RdRp的链终止剂，而是通过靶向病毒RNA的加帽机制来发挥抗病毒作用。在叙利亚金黄地鼠模型中，C3Guo通过腹腔注射和吸入两种给药方式，均能显著降低感染SARS-CoV-2的地鼠肺部病毒载量，并减轻肺炎病理变化。与Molnupiravir相比，C3Guo在降低病毒载量和预防肺炎方面表现出更优异的效果。

研究结论指出，C3Guo作为一种新型的抗SARS-CoV-2化合物，具有独特的抗病毒机制，不依赖于RdRp这一传统靶点。其在体内外展现出的强效抗病毒活性，使其有望成为一种有效的COVID-19治疗药物，为未来应对冠状病毒跨物种感染提供了新的策略和思路。然而，研究也存在一定的局限性，如尚未评估C3Guo对其他RNA病毒的活性，未来需要进一步深入研究其作用机制和广谱抗病毒活性。