肝细胞特异性缺失 Sco1 导致淋巴细胞生成受损：探索线粒体缺陷与免疫缺陷的关联

《iScience》：Lymphopoiesis is attenuated upon hepatocyte-specific deletion of the cytochrome c oxidase assembly factor Sco1

为探究线粒体缺陷对免疫系统的影响，研究人员以肝细胞特异性缺失 Sco1 的小鼠为模型，发现其淋巴细胞生成受损，该研究为相关疾病治疗提供新方向。

　　线粒体，这个在细胞中看似微小却功能强大的 “能量工厂”，不仅为细胞活动提供能量，还在维持细胞和全身的稳态中扮演着至关重要的角色。然而，当线粒体的功能因基因突变而受损时，一系列复杂的健康问题便会接踵而至。据统计，线粒体或核编码蛋白的突变可引发约 300 种不同的疾病，每 3500 个新生儿中就约有 1 个受其影响。这些疾病表现多样，从单纯的组织特异性缺陷到多系统疾病都有涉及，给临床诊断和治疗带来了极大的挑战。

在众多与线粒体相关的疾病中，免疫系统的异常常常相伴出现。部分线粒体疾病患者会出现白细胞缺乏的症状，这使得他们极易受到慢性或反复感染的侵袭，严重影响了生活质量和健康状况。但令人困惑的是，目前人们对于线粒体疾病临床异质性的外在和内在因素知之甚少，免疫系统在其中的具体作用机制也尚不明确。

为了深入探究线粒体缺陷与免疫系统之间的微妙关系，来自加拿大萨斯喀彻温大学医学院生物化学、微生物学和免疫学系的 KimAnh T. Pioli、Sampurna Ghosh 等研究人员开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦在 SCO1 蛋白上，这是一种在细胞色素 c 氧化酶（COX）组装过程中负责铜传递以及调节细胞铜稳态的核编码线粒体蛋白。在人类中，SCO1 基因突变极为罕见，但却与新生儿或儿童的高死亡率密切相关。研究人员通过构建肝细胞特异性缺失 Sco1 的小鼠模型，深入剖析了线粒体功能异常对免疫系统的影响。该研究成果发表在《iScience》杂志上。

在研究过程中，研究人员运用了多种先进的技术方法。其中，流式细胞术用于分析各类细胞群体，如造血干细胞和祖细胞群体（HSPCs）、不同发育阶段的 T 细胞和 B 细胞等，精确检测细胞数量和比例的变化；酶联免疫吸附测定（ELISA）则用于测定血浆中各类抗体和蛋白的浓度，包括免疫球蛋白（IgM、IgA、IgG 等）、甲胎蛋白（AFP）等；蛋白质阵列技术被用于筛选和鉴定血浆中差异表达的蛋白质，从而全面了解血浆蛋白谱的变化。此外，研究人员还进行了体外实验，如脾细胞的体外分化实验和前 B 细胞集落形成实验，以进一步探究细胞的功能变化。

研究结果显示，肝细胞特异性缺失 Sco1 会导致小鼠胸腺细胞生成受损，外周 T 细胞数量减少。在胸腺中，T 细胞发育的多个阶段都受到影响，从早期胸腺祖细胞（ETPs）到成熟的 CD4⁺或 CD8⁺单阳性（SP）T 细胞，数量均显著下降。同时，骨髓中的造血干细胞和祖细胞群体也发生了改变，具有显著淋巴样潜能的多能祖细胞（MPP^Ly）和共同淋巴样祖细胞（CLPs）数量减少，这直接影响了 B 细胞和 T 细胞的产生。

在 B 细胞发育方面，早期 B 细胞在骨髓中的发育受到抑制，各个阶段的 B 细胞数量均有所减少。从早期的前 B 细胞到成熟的 B 细胞，发育过程中的多个关键阶段都出现了异常。在脾脏中，不成熟和成熟的 B 细胞群体同样减少，并且 B 细胞的表面标志物如 IgM 和 IgD 的表达发生了变化，这表明 B 细胞的免疫耐受性可能受到了破坏。

进一步研究发现，Sco1 小鼠的骨髓浆细胞（ASCs）数量减少，但血浆 IgA 水平却显著升高。同时，血浆中多种细胞因子的丰度发生了改变，促炎因子增加，而促进淋巴细胞发育的因子如胰岛素样生长因子 1（IGF-1）、白细胞介素 7（IL-7）和基质细胞衍生因子 1（SDF-1）/CXCL12 则减少。这一系列变化共同营造了一个不利于免疫细胞发育和功能维持的环境。

此外，研究人员还对不同年龄段的小鼠进行了研究。他们发现，P27 的 Sco1 小鼠在免疫细胞发育方面相对正常，但 P47 的 Sco1 小鼠则出现了明显的免疫缺陷，这表明免疫缺陷可能随着时间的推移而逐渐发展。

综合来看，该研究揭示了肝细胞特异性缺失 Sco1 会导致小鼠淋巴细胞生成受损，这一过程涉及骨髓中淋巴样祖细胞的减少、免疫耐受性的破坏以及血浆细胞因子环境的改变。这些发现为深入理解线粒体疾病中免疫缺陷的发生机制提供了重要线索，也为开发针对线粒体疾病相关免疫异常的治疗策略提供了新的方向。未来，研究人员可以进一步探究如何通过调节相关细胞因子或信号通路，来改善线粒体疾病患者的免疫功能，为这些患者带来新的希望。