m6A 信号调控下丘脑弓状核神经发生与肥胖的研究新发现

《Cell Stem Cell》：m6A deficiency impairs hypothalamic neurogenesis of feeding-related neurons in mice and human organoids and leads to adult obesity in mice

为探究下丘脑神经发生是否受 m6A 信号调控，研究发现其影响弓状核神经发生及能量稳态。

　　亮点：胚胎期小鼠下丘脑 Mettl14 基因缺失会导致成年肥胖；Mettl14、Mettl3 或 Ythdc1 条件性敲除（cKO）小鼠表现出弓状核神经发生缺陷；利用无饲养层的人类诱导多能干细胞（iPSCs）构建弓状核特异性类器官；在人类类器官中敲低 METTL14 或 YTHDC1 会减少与进食相关的神经元数量。

总结：N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）是信使核糖核酸（mRNA）上最常见的内部修饰，在神经系统中发挥重要作用。下丘脑是控制食欲的关键区域，其神经发生是否受 m⁶A 信号调控，尤其是在人类中，仍不明确。研究表明，小鼠胚胎期下丘脑 m⁶A “写入器” Mettl14 基因缺失会导致成年肥胖，出现葡萄糖 - 胰岛素稳态受损和能量摄入增加的情况。从机制上讲，Mettl14 基因缺失会导致下丘脑弓状核神经发生缺陷，与进食相关的神经元生成减少，以及神经发生相关的 m⁶A 标记转录本失调。m⁶A “写入器” Mettl3 或 m⁶A “阅读器” Ythdc1 基因缺失也有类似表现。在人类脑区特异性的弓状核类器官中，敲低 METTL14 或 YTHDC1 同样会减少与进食相关的神经元生成。该研究揭示了 m⁶A 信号在小鼠和人类类器官弓状核神经发生中的保守作用，为表观转录组调控食物摄入和能量稳态的发育基础提供了新见解。