APOE基因型在阿尔茨海默病中对大脑转录组变化的影响

《Neuron》：APOE genotype determines cell-type-specific pathological landscape of Alzheimer’s disease

研究人员开展APOE基因型与阿尔茨海默病（AD）相关转录组变化的研究，揭示了不同APOE基因型在AD中细胞类型特异性的分子改变，为AD的精准治疗提供了新思路。

　　载脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）基因是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）最强的遗传风险修饰因子，其中APOE4等位基因增加AD风险，而APOE2则降低风险，与常见的APOE3等位基因相比。研究人员利用单核RNA测序技术，对颞叶皮层的APOE2携带者、APOE3纯合子和APOE4携带者进行研究，发现与AD相关的转录组变化高度依赖于APOE基因型。与对照组相比，AD中的APOE2携带者表现出突触和髓鞘化相关通路的上调，在蛋白水平上保持了突触和髓鞘化。相反，这些通路在APOE3纯合子中被下调，导致突触和髓鞘化蛋白减少。在APOE4携带者中，兴奋性神经元显示出与APOE3相似的突触通路下调，但少突胶质细胞却像APOE2一样表现出髓鞘化通路的上调。然而，它们的突触和髓鞘化蛋白水平保持不变或增加。此外，APOE4携带者还表现出小胶质细胞中促炎标志物的增加，但对淀粉样蛋白β（Amyloid-β，Aβ）病理的反应降低。这些发现揭示了在AD中，不同细胞类型中APOE基因型特异性的分子改变。