《Cell》孕期母体肠道生长的奥秘：SGLT3a 的关键作用

《Cell》：Growth of the maternal intestine during reproduction

　　

在生命的奇妙旅程中，怀孕是一个独特且至关重要的阶段，母体的身体会发生一系列复杂而精细的变化，以适应新生命的孕育和成长。肠道，作为人体消化系统的关键部分，在这个过程中也有着独特的 “表现”。以往的研究表明，肠道具有很强的可塑性，比如在应对组织损伤、营养变化或微生物群改变时，肠道会发生适应性变化。然而，在成年器官生长的众多生理背景中，生殖这一重要过程却长期被忽视。尽管早在近 100 年前就有人提出母体肠道在生殖过程中会生长，但其中的潜在机制却一直未被深入探究，存在诸多疑问，例如这些机制是否与其他环境因素引发的肠道重塑机制相同。为了解开这些谜团，来自英国弗朗西斯?克里克研究所（The Francis Crick Institute）等机构的研究人员开展了一项关于孕期母体肠道生长的研究，其成果发表在《Cell》杂志上。

研究人员主要运用了多种先进技术方法。在模型构建方面，选用 C57BL/6J 野生型小鼠、SGLT3^KO和 SGLT3a^KO小鼠进行实验，建立了正常妊娠、假妊娠、哺乳期等多种生理状态的小鼠模型。在分子生物学层面，通过 RNA 测序（RNA-seq），包括批量 RNA 测序和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），全面分析不同生理状态下肠道细胞的基因表达变化；运用 Xenium 原位平台进行高分辨率空间成像，结合单分子荧光原位杂交（smFISH）技术，精准定位基因表达的细胞位置。此外，还利用电生理学实验检测 SGLT3a 的离子运输特性，通过免疫组织化学（IHC）、免疫荧光（IF）等实验观察细胞增殖、凋亡等变化。

研究结果显示：

1. 肠道伸长和绒毛生长的动态变化：怀孕会使母体小肠显著伸长，这种伸长在怀孕第 7 天就开始显现，一直持续到怀孕后期，且产后部分不可逆。哺乳期小鼠小肠长度在第二次怀孕后比第一次更长。同时，肠道绒毛在怀孕后期变得更宽更长，但其生长是完全可逆的，产后 7 天绒毛高度、宽度和隐窝深度就恢复到孕前水平。

2. 上皮细胞动态变化：怀孕和哺乳期，小肠上皮祖细胞增殖增加，新生细胞向绒毛顶端迁移加速，分化的上皮细胞体积增大，这些变化在产后迅速恢复正常。而细胞凋亡数量在怀孕和哺乳期没有减少，说明上皮扩张并非由细胞死亡减少引起。

3. 肠道重塑的特异性：肠道重塑并非由饮食摄入增加或微生物群变化被动导致。怀孕早期肠道的伸长和黏膜重塑先于食物摄入量的增加，且无菌小鼠在生殖过程中肠道仍会发生重塑，补充益生菌也不影响肠道的生殖性生长，表明肠道重塑是生殖状态特异性的。

4. 转录和空间变化：生殖过程中，雌性小鼠肠道转录差异明显，尤其是肠上皮细胞。在哺乳期小鼠的肠上皮细胞中，参与脂肪酸、脂质、糖等代谢的基因上调。同时，通过空间成像发现，生殖过程中峡部祖细胞和底部绒毛肠上皮细胞数量增加，而顶部和中部绒毛肠上皮细胞比例减少。

5. SGLT3a 的作用：SGLT3a 在怀孕和哺乳期部分肠上皮细胞中表达上调，它对糖不敏感，但对质子和钠离子敏感。SGLT3a^KO小鼠虽整体消化功能未受明显影响，但在生殖过程中，小肠上皮增殖、绒毛生长以及 Fgfbp1 阳性峡部祖细胞数量均减少，表明 SGLT3a 对生殖期肠道上皮扩张至关重要。

研究结论表明，生殖过程中母体肠道的重塑是一个复杂而精细的过程，涉及肠道伸长和上皮扩张两个可遗传解耦的过程，二者在可逆性和遗传机制上存在差异。SGLT3a 在其中起着关键作用，它通过调节 Fgfbp1 阳性峡部祖细胞的增殖和分化细胞的迁移，维持肠道上皮的生殖性扩张。然而，目前还不清楚是什么因素上调了 SGLT3a 的表达并启动上皮重塑，可能与激素输入、间充质 RANKL 或肠内分泌细胞（EE）激素基因表达变化有关，这值得进一步研究。此外，SGLT3a 介导的绒毛生长对生殖输出可能具有重要意义，SGLT3a 突变会降低幼崽的存活率，影响乳汁成分。从更广泛的角度来看，理解器官特异性和状态特异性的生长程序，有助于预防生殖过程中肠道生长带来的不良后果，改善孕期护理，为未来的生殖健康研究提供了新的方向和理论基础。