《Cell》遗传保护机制：加速胰岛素mRNA衰减如何抵御1型糖尿病

《Cell》：Genetic protection from type 1 diabetes resulting from accelerated insulin mRNA decay

　　

1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，其发病机制复杂，涉及遗传和环境因素。胰岛素基因（INS）变异与T1D风险密切相关，但具体机制尚不明确。近期，国外研究团队在《Cell》杂志上发表了一项突破性研究，揭示了INS基因变异通过加速胰岛素mRNA衰减来减轻内质网应激，降低β细胞免疫原性，从而减少自身免疫反应，降低T1D风险。这项研究不仅为理解T1D的发病机制提供了新的视角，还为开发新的治疗策略奠定了基础。

研究背景

1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，其特征是胰岛β细胞被自身免疫系统破坏，导致胰岛素分泌不足，血糖控制失常。尽管人类白细胞抗原（HLA）基因与T1D的遗传易感性密切相关，但胰岛素基因（INS）变异也在其中扮演了重要角色。INS基因变异包括启动子区域的串联重复序列（VNTR）和3'非翻译区（3'UTR）的单核苷酸多态性（SNP）。然而，这些变异如何影响T1D的发病机制尚不清楚。

研究方法

研究人员采用了一系列先进的技术方法来探索INS基因变异对T1D的影响。首先，他们利用单细胞转录组学技术分析了来自非糖尿病供体的胰岛细胞，这些供体的INS基因型已通过Sanger测序确定。接着，通过体外实验，研究人员评估了胰岛素mRNA的稳定性，并利用胰岛移植模型评估了携带不同INS变异的人类胰岛的功能。此外，他们还构建了模拟β细胞的细胞模型，用于研究INS基因变异对内质网应激和免疫原性的影响。

研究结果

胰岛素mRNA的加速衰减

研究人员发现，携带保护性SNP（rs3842752 G>A）的胰岛素mRNA在内质网应激下能够被IRE1α识别并加速降解。这种加速衰减减轻了内质网应激，降低了β细胞的免疫原性。与易感性INS变异（INSS）相比，携带保护性INS变异（INSP）的胰岛素mRNA在内质网应激下衰减更快。

胰岛功能改善

实验显示，携带INSP的胰岛在体外表现出更高的活力和功能，能够在移植到糖尿病小鼠后更快地逆转糖尿病。这表明INSP变异的胰岛具有更好的代谢功能和胰岛素分泌能力。

免疫原性降低

研究人员还发现，携带INSP的β细胞在内质网应激下表达的INS-DRiP（一种免疫原性新抗原）水平较低。这种新抗原的减少可能有助于降低自身免疫反应，从而减少T1D的发生风险。

研究结论与讨论

这项研究揭示了INS基因变异通过加速胰岛素mRNA衰减来减轻内质网应激和降低β细胞免疫原性的新机制。这一发现不仅为理解T1D的发病机制提供了新的视角，还为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。通过基因编辑技术，未来有望将这种保护性变异引入到T1D患者的胰岛细胞中，从而改善胰岛功能并降低疾病风险。此外，这项研究还强调了β细胞在T1D发病过程中的核心作用，提示未来治疗策略可能需要同时关注β细胞保护和免疫调节。