挑战与机遇：转移性结直肠癌随机对照试验的困境与突破

《Trials》：A qualitative study to understand the challenges of conducting randomised controlled trials of complex interventions in metastatic colorectal cancer

本研究聚焦于转移性结直肠癌（mCRC）随机对照试验（RCT）的开展难题，通过定性研究揭示了试验过程中面临的诸多挑战，并提出了针对性的解决策略，为未来高质量RCT的设计与实施提供了重要参考，有望推动mCRC治疗领域的研究进展。

　　在转移性结直肠癌（mCRC）治疗领域，尽管多种复杂干预措施如肝脏和肺部大切除术、射频消融（RFA）和经动脉化疗栓塞（TACE）等在临床实践中应用广泛，但相关的高质量随机对照试验（RCT）数据却十分有限。为了深入探究在mCRC中开展RCT的困难所在，并寻找潜在的解决策略以优化未来试验的设计与实施，来自英国利兹大学临床试验研究中心的研究人员开展了这项定性研究，其成果发表在《Trials》期刊上。

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，约20%的患者在初次诊断时即存在远处转移，另有20% - 25%的患者在初始治疗后发展为mCRC。mCRC是一种异质性疾病，具有多种生物学亚型和多种肿瘤学治疗方法，但目前针对其手术干预的RCT数量较少，证据基础多为队列研究。这种现状不仅限制了对mCRC最佳治疗策略的科学评估，也影响了临床实践的优化和患者预后的改善。

为了突破这一困境，研究人员通过定性访谈的方式，与来自六项不同mCRC试验的12名专业人士进行了深入交流。这些参与者包括首席/主要研究者（CI/PI）、试验协调员/管理者（TC/M）、研究护士（RN）和试验统计学家等，他们分别来自英国、荷兰、意大利和日本的多家机构。通过对这些一线研究者的观点和经验进行分析，研究团队识别出了四大主题：试验相关流程、组织/结构性挑战、试验设计考虑因素以及IV期（转移性）结直肠癌特定因素。

在试验相关流程方面，研究人员发现患者的预设偏好对试验招募构成了重大挑战。随着互联网和社交媒体的发展，患者能够更容易地获取治疗信息，从而形成了对特定治疗方式的强烈偏好，这使得随机化招募变得困难。此外，不同干预措施之间也存在偏好差异，例如年轻患者更倾向于腹腔镜手术而非开腹手术。为了解决这些问题，研究人员建议试验场所仅在试验环境中提供特定治疗，并且研究工作人员应优化招募方法，向患者提供关于治疗组和现有证据的平衡观点。同时，开展患者和公众参与（PPI）工作，从患者角度识别招募障碍也被认为是一种有效的策略。

在招募过程中，研究人员还面临诸多挑战，如患者因信息量过大而感到不知所措，或者对提出的治疗方案感到震惊，以及临床医生对特定干预措施的无意识偏见等。此外，向患者解释复杂治疗选择的难度、沟通时间的不足以及跨专科的干预措施平衡观点的困难，都对招募工作产生了不利影响。针对这些挑战，研究人员提出了一系列解决方案，包括在咨询早期引入试验、使用动画视频解释试验、简化知情同意书、延长试验同意的门诊预约时间、涉及所有相关专科的临床医生以及由每个试验场所的单一顾问主导试验同意等。在组织层面上，通过多学科团队（MDT）筛选确保识别所有符合条件的患者、研究护士在门诊中识别参与者以及将试验访问或同意与现有预约相结合以减少负担，也被证明是有效的策略。

在试验的后续随访中，研究人员同样面临诸多挑战，如患者在不同治疗场所接受治疗导致的物流困难、额外随访预约或生活质量问卷带来的负担增加等。为了解决这些问题，研究人员建议为患者提供额外支持以完成随访，特别是在住院期间，要求患者在预约前在候诊室完成生活质量问卷，并通过电话提醒患者完成随访。灵活的随访方式，无论是面对面还是远程进行，以及使用与标准护理相同的随访时间表，也被认为是有益的。此外，通过纸质病例报告表（CRF）随患者病历移动以促进数据收集，或者由中央研究团队通过邮寄或在线方式收集随访数据以减轻试验场所的负担，也是可行的解决方案。

在组织/结构性挑战方面，试验的设立和交付面临诸多困难，包括资金获取、伦理审批、当地试验场所设立、国际试验中的沟通和语言障碍以及研究基础设施的缺乏等。资金方面，mCRC领域的试验，尤其是那些没有长期生存益处但可能有生活质量益处的干预措施，以及涉及多个专科、中心和信托机构的手术和干预试验，都面临资金获取的困难。伦理审批过程复杂且耗时，尤其是当需要多个国际审批时。试验场所设立的挑战包括获得当地批准的困难，尤其是对于复杂干预措施或涉及两个专科的情况。这些延迟影响了招募时间。沟通挑战，如语言障碍或时差，也影响了国际试验场所设立的时间。此外，一些参与专科缺乏研究基础设施，以及提供试验干预措施的试验场所数量有限，也是亟待解决的问题。为了解决这些问题，研究人员建议采用中央欧洲伦理审查，并使伦理委员会对医生和患者的反馈更加开放。简化伦理审批和试验场所设立流程，以及强调拥有一个得到中央研究团队支持并保持定期沟通的凝聚力研究团队的重要性，也是关键的解决策略。

在试验设计考虑因素方面，研究人员发现，确定最佳的主要终点是一个挑战，需要在临床相关结果（如生存、毒性、进展）与患者报告的结果测量（如生活质量（QoL）、效应大小和适当的统计功效）之间取得平衡。选择正确的主要终点至关重要，因为它决定了总体样本量，从而影响招募和试验交付的可行性。此外，主要终点的选择还可能影响试验或干预措施的资金获取，因为资助者和医疗服务提供者可能认为展示生存益处是必不可少的。在考虑mCRC的非治愈性治疗时，选择不同的终点以反映治疗意图的差异尤为重要。研究人员建议，选择最佳的主要终点需要对试验干预措施和患者群体有深入的理解，并通过与实施干预措施的临床医生以及设计和为试验提供统计支持的试验统计学家和方法学家进行有效沟通和协作来实现。开展定性工作并让多学科利益相关者参与，被认为是确保为mCRC试验选择最佳主要终点的潜在策略，同时考虑患者可接受性和试验可交付性。

在mCRC特定因素方面，研究人员识别出了一些独特的挑战，包括疾病进展、治疗复杂性和疾病相关并发症。mCRC的疾病进展不可预测，可能导致患者退出或失访。此外，mCRC的管理复杂性也是一个重要的考虑因素，因为很难在患者接受的多种其他干预措施和治疗中确定一种干预措施的效果。这些治疗通常由多个临床医生（如结直肠外科医生、肝胆外科医生和肿瘤学家）在一系列医院部门和场所中提供，这使得将试验流程无缝嵌入常规临床护理中变得困难。紧急治疗对试验流程的影响也被识别出来，因为疾病相关并发症可能导致患者需要紧急外科或放射学干预，这可能导致患者退出试验或未被纳入参与。研究人员强调，确保需要紧急治疗的患者在试验方案和设计中得到适当反映，对于确保未来结果的普遍性、确定不同治疗方案的安全性以及确定这一复杂队列的流失率以指导未来的样本量计算至关重要。

总之，这项研究为在mCRC领域开展RCT提供了宝贵的见解，并提出了从设计阶段到交付阶段应对这些挑战的分层方法。尽管在这一领域开展试验存在显著的复杂性，但许多提出的解决方案包括可以轻松实施的简单措施。进一步评估这些提议解决方案的有效性将是有益的，并且可以使用Quintet招募干预（QRI）进行。至关重要的是，提供资金支持，结合在结直肠癌社区以及所有参与专科和利益相关者之间保持高水平的参与度和合作，将是未来mCRC试验成功交付的核心。

在研究方法方面，研究人员通过定性访谈的方式，与来自六项不同mCRC试验的12名专业人士进行了深入交流。这些参与者包括首席/主要研究者（CI/PI）、试验协调员/管理者（TC/M）、研究护士（RN）和试验统计学家等，他们分别来自英国、荷兰、意大利和日本的多家机构。研究人员使用主题内容分析的原则对访谈数据进行分析，识别出四大主题：试验相关流程、组织/结构性挑战、试验设计考虑因素以及IV期（转移性）结直肠癌特定因素。通过这些主题的深入分析，研究人员揭示了在mCRC领域开展RCT所面临的诸多挑战，并提出了相应的解决策略。

在研究结果方面，研究人员发现患者预设偏好、招募过程中的困难、随访中的物流挑战、试验设立和交付的资金与伦理问题、多学科团队（MDT）的协调困难、试验设计中的主要终点选择、竞争性研究的影响以及mCRC的疾病进展和治疗复杂性等都是在该领域开展RCT的主要障碍。通过定性访谈和主题分析，研究人员提出了多种潜在的解决策略，包括优化招