综述：多囊卵巢综合征（PCOS）中亚临床甲状腺功能减退症（SCH）的患病率及其对胰岛素抵抗的影响：系统综述和荟萃分析

《BMC Endocrine Disorders》：Prevalence of subclinical hypothyroidism in polycystic ovary syndrome and its impact on insulin resistance: a systematic review and meta-analysis

这篇综述通过系统回顾和荟萃分析，揭示 PCOS 患者中 SCH 患病率及对胰岛素抵抗的影响。

　　### 多囊卵巢综合征与亚临床甲状腺功能减退症研究进展
多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是育龄女性中最为常见的内分泌代谢紊乱疾病，发病率在 5% - 15%。依据鹿特丹标准，PCOS 的诊断需满足少排卵或无排卵、临床和（或）生化高雄激素血症、超声下多囊卵巢表现中的至少两项。2023 年国际循证指南指出，抗苗勒管激素（AMH）可替代超声用于 PCOS 诊断。PCOS 除了会引起生殖系统问题外，还与肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗等代谢紊乱密切相关，约 70% 的患者存在胰岛素抵抗，进而增加患 2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）的风险。

亚临床甲状腺功能减退症（Subclinical Hypothyroidism，SCH）是一种常见的内分泌疾病，成年人群发病率为 4% - 10%，女性更为多见。SCH 的定义为血清促甲状腺激素（Thyroid - Stimulating Hormone，TSH）水平升高，而游离甲状腺素（Free Thyroxine，FT4）在正常范围内。虽然 SCH 常无症状，但研究表明它会对脂质代谢、胰岛素敏感性和生殖健康产生负面影响。

此前已有三项荟萃分析探究 SCH 对 PCOS 女性脂质谱和胰岛素抵抗的影响，但关于胰岛素抵抗的结果并不一致。而且，不同研究报道的 PCOS 患者中 SCH 的患病率差异很大，从不足 10% 到高达 40% 不等。鉴于此，本次研究旨在通过系统综述和荟萃分析，准确估计 PCOS 患者中 SCH 的合并患病率，并进一步明确 SCH 对胰岛素抵抗的影响。

研究方法

本次系统综述和荟萃分析严格遵循 PRISMA 2020 指南进行。研究方案于 2024 年 3 月 2 日在国际前瞻性系统评价注册平台（PROSPERO）注册，注册号为 CRD42024510798。

研究人员在 PubMed、Embase、Scopus 和 Web of Science 数据库中进行了全面的文献检索，检索范围涵盖从数据库建立至 2024 年 2 月 25 日发表的英文文献。通过 MeSH 术语、Embase 主题词、自由文本检索以及专家意见确定相关检索词。此外，还手动检索了纳入研究和相关综述文章的参考文献列表，以获取更多符合条件的研究。

纳入标准为报道 PCOS 患者中 SCH 患病率的观察性研究，且必须是经过同行评审的英文文献。排除标准包括会议论文、病例报告、病例系列、动物研究、综述文章、临床试验；缺乏患病率数据的研究；样本量过小（PCOS 女性少于 30 例）的研究；以及包含孕妇、产后或哺乳期妇女、有甲状腺手术或头颈部放疗史的患者、正在接受左甲状腺素或影响甲状腺功能药物治疗的患者、中枢性甲状腺功能减退患者、肝肾功能衰竭患者、癌症患者的研究。

检索到的文献首先导入 Endnote 软件去除重复记录，然后由两名 reviewers（SS 和 MS）依据标题和摘要进行独立筛选，筛选出的相关研究再进行全文审查，审查过程中如有分歧则通过讨论解决，若仍无法达成一致，则寻求第三位专家（MF）的意见。

数据提取工作由两名 reviewers（MP 和 SS）独立完成，将数据录入预定义的 Excel 表格，包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、PCOS 病例总数、年龄和体重指数（BMI）的均值与标准差、PCOS 诊断标准、诊断为 SCH 的 PCOS 病例数、TSH 正常上限，以及 PCOS 患者中合并和未合并 SCH 者的胰岛素抵抗指数（HOMA - IR）、空腹胰岛素、空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，FPG）和餐后 2 小时血糖等数据。若提取数据存在差异，同样通过讨论解决，必要时咨询第三位专家（MH）。

研究人员采用 Joanna Briggs Institute（JBI）的患病率研究批判性评价清单对纳入研究进行质量评估。该清单包含九个问题，用于评估研究方法学质量。根据评估结果，将研究分为高偏倚风险（1 - 4 分）、中偏倚风险（5 - 6 分）和低偏倚风险（7 - 9 分）。由两名作者（AS 和 SM - T）独立评估，分歧通过讨论或咨询第三位专家（MH）解决。

本次荟萃分析使用 R 4.4.0 软件进行。通过 meta 包中的 metaprop 函数计算合并患病率及其 95% 置信区间（Confidence Interval，CI），用不一致性指数（I²）评估统计异质性，当 I²<25%、25%≤I²≤50%、I²>50% 时，分别表示低、中、高统计异质性。鉴于研究间存在较高的方法学和统计异质性，采用随机效应模型。选用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）作为效应量，比较 PCOS 患者合并和未合并 SCH 时的胰岛素抵抗指标，通过 meta 包中的 metacont 函数结合 Hartung - Knapp 调整方法计算合并 WMD 及其 95% CI。

研究还基于研究设计、偏倚风险、样本量、发表年份、患者平均年龄、患者平均 BMI、诊断 SCH 的 TSH 临界值等变量进行亚组分析，以探究异质性的潜在来源。通过漏斗图（适用于包含至少十项研究的分析）、Begg 检验和 Egger 检验评估发表偏倚。若漏斗图不对称或 Begg、Egger 检验提示可能存在发表偏倚，则采用 Duval 和 Tweedie 的剪补法评估其对研究结果的影响。此外，还进行了留一法敏感性分析，每次剔除一项研究重新估计结果，以评估合并估计的稳健性，所有统计检验以 p<0.05 为具有统计学意义。

研究结果

经过数据库检索和筛选流程，最终纳入 29 项观察性研究，共涉及 5765 名 PCOS 女性。这些研究中，21 项在亚洲开展，5 项在欧洲，2 项在南美洲，1 项在北美洲。研究设计方面，20 项为横断面研究，9 项为病例对照研究，发表年份在 2009 - 2024 年之间。

纳入研究的平均 JBI 评分为 4.96±1.54，其中 5 项研究为低偏倚风险，14 项为中偏倚风险，10 项为高偏倚风险。

Meta 分析结果显示，PCOS 患者中 SCH 的总体合并患病率为 19.7%（95% CI：16.1%；23.5%），研究间异质性较高（I²=92%），患病率范围为 4% - 46.9%。亚组分析表明，TSH 临界值是影响患病率差异的唯一因素，使用 2.5 - 4 mIU/L 作为 TSH 上限的研究中，SCH 合并患病率为 28.6%（95% CI：21.6%；36.3%），而使用 4 - 5.5 mIU/L 作为上限的研究中，患病率为 16.1%（95% CI：11.9%；20.8%），亚组差异检验 p 值为 0.003。

在胰岛素抵抗相关指标方面，合并 SCH 的 PCOS 患者 HOMA - IR 指数（WMD = 0.78，95% CI：0.34；1.22）和空腹胰岛素水平（WMD = 2.38，95% CI：0.34；4.42）均显著高于未合并 SCH 的患者。然而，FPG（WMD = 1.66，95% CI： - 0.06；3.37）和餐后 2 小时血糖（WMD = 10.1，95% CI： - 3.49；23.69）差异未达到统计学意义。

漏斗图和 Begg、Egger 检验结果表明，本研究结果受发表偏倚影响的可能性较小。留一法敏感性分析显示，剔除任何一项研究后，SCH 的合并患病率仍保持稳定。

研究讨论

美国国家健康与营养检查调查（NHANES）和科罗拉多甲状腺患病率研究数据显示，普通人群中 SCH 患病率约为 4% - 10%，而本次研究发现 PCOS 女性中 SCH 患病率高达 19.7%，显著高于普通人群。其他研究也表明，PCOS 女性患 SCH 的风险更高，且 PCOS 与多种甲状腺疾病相关，如自身免疫性甲状腺炎在 PCOS 女性中的发病率近乎健康女性的三倍，PCOS 女性甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体阳性率也更高，患桥本甲状腺炎（Hashimoto’s Thyroiditis，HT）的风险增加。由于 HT 是 SCH 的主要病因，部分 SCH 可能是 HT 的早期未诊断阶段。

TSH 正常上限值是影响 SCH 患病率的关键因素。传统 TSH 阈值约为 4 - 5.5 mIU/L，但目前对于是否降低该上限值仍存在争议。研究表明，降低 TSH 正常上限会使 SCH 患病率大幅增加，如将上限从 4.1 mIU/L 降至 2.5 mIU/L，患病率可增加三倍。本研究中，使用不同 TSH 上限值的研究，其 SCH 患病率差异显著。

胰岛素抵抗在 PCOS 病理生理过程中起着关键作用，它通过直接影响雄激素生成和间接抑制性激素结合球蛋白（Sex Hormone - Binding Globulin，SHBG）生成，导致游离雄激素水平升高，进而加重高雄激素血症。本研究发现，合并 SCH 的 PCOS 患者 HOMA - IR 指数和空腹胰岛素水平显著升高，这与部分先前的荟萃分析结果一致，但也有研究得出不同结论。关于 FPG 和餐后 2 小时血糖，由于研究数量有限且置信区间较宽，结果并不确定。此外，其他胰岛素抵抗指标如 QUICKI 和 Matsuda 在文献中报道较少，无法进行荟萃分析。

PCOS 和 SCH 导致胰岛素抵抗的病理生理机制既有差异又有相似之处。PCOS 中，胰岛素受体底物 - 1（IRS - 1）的丝氨酸磷酸化增加，抑制磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3 - K）激活，从而损害下游胰岛素信号通路；高雄激素血症可直接损害骨骼肌和脂肪组织的胰岛素信号，促进内脏脂肪积累，减少具有胰岛素增敏作用的脂联素生成。SCH 中，胰岛素敏感性受损主要与细胞内葡萄糖利用减少、葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）转位抑制、糖原合成减少有关，同时，肝内质网应激通过激活 IRE1α/XBP - 1 通路，以及 TSH 激活 Toll 样受体 4（TLR4）介导的炎症通路，均参与胰岛素抵抗的发生。二者均与慢性低度炎症相关，炎症因子如白细胞介素 - 6（IL - 6）和肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）水平升高，可损害胰岛素信号通路；且二者都会导致 SHBG 水平降低，使游离雄激素增多，加重胰岛素抵抗。

PCOS 的治疗方案取决于症状严重程度和患者生育计划，复方口服避孕药（Combined Oral Contraceptives，COCs）是一线药物治疗选择，当 COCs 禁忌或患者不适用时，二甲双胍可作为替代治疗。二甲双胍作为胰岛素增敏剂，对伴有胰岛素抵抗、T2DM 和代谢风险因素的 PCOS 女性有益，还可作为辅助药物用于促排卵治疗。近年来研究发现，除一项研究外，多数研究表明二甲双胍可显著降低 TSH 水平，而甲状腺激素水平无明显变化。

对于 SCH 的治疗，当血清 TSH 浓度高于 10 mIU/L 时，几乎所有指南都推荐进行甲状腺替代治疗，因为此时心血管疾病风险增加，且进展为显性甲状腺功能减退的可能性较大。但对于轻度 SCH（TSH<10 mIU/L）的治疗，目前尚无明确共识。多数指南和专家意见认为，对于大多数轻度无症状的 SCH 患者，不建议进行甲状腺替代治疗，仅在患者 TPOAb 阳性、怀孕或计划怀孕、存在心血管风险因素时考虑治疗。虽然 PCOS 目前并非 SCH 治疗的明确指征，但许多 PCOS 患者存在肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗等心血管风险因素，且甲状腺素治疗 SCH 可降低 LDL 和总胆固醇水平，因此未来临床指南应考虑 PCOS 是否应作为 SCH 治疗的指征。

此外，SCH 对 PCOS 症状的影响也值得关注。寡排卵是 PCOS 的重要诊断标准和临床特征，SCH 常伴有的高催乳素血症与寡排卵和不孕密切相关，但研究发现 PCOS 患者合并和未合并 SCH 时，月经不规律情况并无显著差异。对于高雄激素血症相关症状如痤疮和多毛症，理论上 SCH 可能因 SHBG 水平降低、游离雄激素增加而加重这些症状，但临床研究结果存在争议。

本研究具有一定的优势，是首个评估 PCOS 患者中 SCH 合并患病率的系统综述和荟萃分析，纳入研究数量较多，进行了基于七个变量的亚组分析，发现 TSH 临界值对患病率的重要影响，且未发现发表偏倚影响研究结果，敏感性分析也证实了结果的稳健性。然而，研究也存在一些局限性，未纳入非英文研究，质量评估显示多数研究存在中高偏倚风险，且多为非随机抽样，可能存在选择偏倚；虽进行了亚组分析，但仍无法完全解释高异质性的来源；不同研究中 PCOS 表型分布差异、种族和碘状态不同、甲状腺功能检测试剂盒不同等，都可能导致异质性；此外，关于餐后 2 小时血糖和 FPG 的研究结果因研究数量有限和置信区间宽而不确定。

研究结论

本研究表明，约 20% 的 PCOS 女性患有 SCH，这凸显了对 PCOS 患者定期进行甲状腺功能检测的重要性。同时，SCH 的患病率受 TSH 诊断临界值的显著影响，因此需要建立标准化的 TSH 临界值，以确保研究结果的一致性，减少漏诊和误诊。合并 SCH 的 PCOS 患者 HOMA - IR 指数和空腹胰岛素水平显著升高，提示胰岛素抵抗可能加重。未来需要开展队列研究，评估这些患者患 T2DM 和心血管疾病的长期风险；还需进行足够随访期的临床试验，为临床指南确定 PCOS 是否应作为 SCH 治疗指征提供依据。