综述：免疫疗法在胃腺癌治疗中的应用、挑战：现状与展望

《World Journal of Surgical Oncology》：Applications and challenges of immunotherapy in the management of gastric adenocarcinoma: current status and future perspectives

免疫疗法为胃腺癌治疗带来新希望，但面临挑战，本文全面梳理其研究进展。

　　

一、胃腺癌现状与治疗困境

胃腺癌（GAC）是全球公共卫生的重大挑战，发病率和死亡率居高不下，在全球癌症发病率中位居第五，是癌症相关死亡的第三大原因。其发病具有明显的地域差异，亚洲、南美洲等地区发病率较高。在美国，由于缺乏标准化的早期筛查和预防措施，许多患者确诊时已处于晚期无法切除阶段，总体五年相对生存率仅 36.4%。

传统治疗手段中，根治性手术联合放化疗虽对部分患者有效，但整体疗效有限。随着肿瘤免疫学的发展，免疫疗法为 GAC 治疗带来了新的曙光，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用，给晚期患者带来了生存获益，也为早期或可切除肿瘤的治疗提供了新策略。

二、胃腺癌的免疫机制与免疫逃逸

1. 免疫微环境构成：胃腺癌的发生发展不仅受肿瘤细胞内在分子变化影响，还与周围免疫微环境密切相关。免疫微环境包含多种免疫细胞、细胞因子和基质成分，其中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是重要组成部分。TILs 主要由 CD4⁺辅助性 T 细胞、CD8⁺细胞毒性 T 细胞和调节性 T 细胞（Tregs）构成，其数量和活化状态与患者预后呈正相关。TAMs 根据极化状态分为 M1 和 M2 表型，M1 巨噬细胞具有抗肿瘤活性，M2 巨噬细胞则促进肿瘤生长并抑制免疫反应。
2. 免疫检查点通路：在胃癌免疫调节中，有多个抑制性共刺激通路发挥 “刹车” 作用，其中 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 通路最为关键。PD-1 和其配体 PD-L1 在胃癌免疫调节中至关重要，肿瘤细胞或免疫细胞上的 PD-L1 与 T 细胞上的 PD-1 结合后，会激活免疫抑制信号通路，抑制 T 细胞增殖和活化，降低免疫系统对肿瘤的攻击能力。CTLA-4 主要在 T 细胞活化早期起负调节作用，抗原呈递细胞上的 B7 分子与 T 细胞上的 CTLA-4 结合，会阻断 B7 与 CD28 的共刺激相互作用，限制 T 细胞增殖和活化。此外，LAG-3、TIM-3、TIGIT 等新型检查点分子也逐渐受到关注，它们常与 PD-1 和 CTLA-4 协同或互补作用。
3. 免疫逃逸机制：胃癌细胞通过多种机制逃避机体免疫监视和清除。一方面，癌细胞可在基因或表观遗传水平上调 PD-L1 表达，广泛抑制 T 细胞功能，削弱机体抗肿瘤免疫反应。另一方面，肿瘤微环境中存在多种抑制性细胞类型，如 Tregs、髓源性抑制细胞（MDSCs）和 M2 巨噬细胞，它们分泌 TGF-β、IL-10 等抑制性因子，抑制效应 T 细胞的增殖和活化，形成免疫抑制网络。此外，幽门螺杆菌（H. pylori）感染会诱导慢性炎症，改变胃黏膜免疫微环境，促进上皮和免疫细胞上 PD-L1 等抑制性分子的表达；EBV 阳性的胃癌亚型虽免疫细胞浸润水平高，但 EBV 基因组与宿主细胞的相互作用会诱导表观遗传异常，影响免疫相关基因的表达和功能，促进肿瘤细胞免疫逃逸。

三、ICIs 在胃癌中的临床应用

1. PD-1/PD-L1 抑制剂
   • 单药治疗：近年来，PD-1/PD-L1 抑制剂在胃癌治疗中取得显著进展。帕博利珠单抗（pembrolizumab）在早期临床试验中对晚期胃癌展现出一定疗效，KEYNOTE-012 研究中，36 例 PD-L1 阳性晚期胃癌患者接受帕博利珠单抗治疗，部分缓解率达 22%；KEYNOTE-059 研究进一步证实其在三线及以上治疗中的活性，但在二线治疗的 KEYNOTE-061 研究中，帕博利珠单抗未显著优于传统化疗。纳武利尤单抗（nivolumab）在 ATTRACTION-2 研究中证实了对亚洲人群三线治疗的疗效，显著延长了患者总生存期（OS）。而阿维鲁单抗（avelumab）作为维持治疗的 JAVELIN Gastric 100 试验结果显示，其单药作为维持治疗效果有限。
   • 一线联合化疗：鉴于单药免疫治疗在后期治疗中的局限性，研究人员将 PD-1/PD-L1 抑制剂用于一线联合化疗。KEYNOTE-062 试验中，帕博利珠单抗联合化疗在整体人群中未显著优于化疗单药，但在 MSI-H 或 PD-L1 CPS≥1 的患者中，总生存期有显著改善。CheckMate-649 试验中，纳武利尤单抗联合化疗在整体人群和 PD-L1 CPS≥5 亚组中均显著延长了总生存期，提高了客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），基于此，FDA 批准纳武利尤单抗联合化疗用于 HER2 阴性晚期或转移性胃癌、胃食管交界癌和食管腺癌的一线治疗。ATTRACTION-4 试验在亚洲人群中评估了纳武利尤单抗联合化疗的疗效，虽总生存期无统计学差异，但无进展生存期有显著改善。此外，卡瑞利珠单抗（camrelizumab）和信迪利单抗（sintilimab）联合化疗也显示出良好前景。
2. CTLA-4 抑制剂：CTLA-4 抑制剂在胃癌治疗中应用相对有限，但也展现出一定潜力。伊匹木单抗（ipilimumab）在 CheckMate-032 试验中，对多线治疗进展后的晚期胃癌患者，3mg/kg 剂量时客观缓解率为 14%，但作为一线化疗后维持治疗的 II 期试验未显著延长生存期。曲美木单抗（tremelimumab）在 Ib/II 期试验中，作为二线治疗，部分患者表现出持久的抗肿瘤反应。双免疫检查点阻断在胃癌治疗中也有探索，CheckMate-032 试验中，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗的客观缓解率高于单药治疗，在 PD-L1 阳性和 MSI-H 亚组中，生存期显著延长。NO LIMIT II 期试验正在评估纳武利尤单抗和低剂量伊匹木单抗在 MSI-H 晚期胃癌一线治疗中的疗效，初步结果显示出积极趋势。

四、免疫疗法在不同临床分期的应用

1. 可切除胃癌的免疫治疗
   • 新辅助和辅助免疫治疗：对于局部可切除的胃腺癌，根治性手术切除是主要治疗方式，围手术期辅助治疗对改善患者预后至关重要。新辅助免疫治疗旨在术前使用 ICIs 缩小肿瘤，提高手术切除率并降低术后复发风险。DANTE/IKF-S633 试验评估了阿替利珠单抗联合 FLOT 方案在可切除胃食管腺癌中的疗效，在 PD-L1 CPS>10 和 MSI-H/dMMR 亚组中，病理完全缓解率显著提高。辅助免疫治疗则是术后使用 ICIs 清除潜在的微转移灶，延长无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。KEYNOTE-585 试验比较了帕博利珠单抗与安慰剂联合铂类和氟嘧啶类围手术期化疗的效果，虽在 FLOT 化疗亚组中病理完全缓解率和中位无事件生存期有所改善，但未达到统计学意义。MATTERHORN 试验评估了度伐利尤单抗联合 FLOT 在围手术期的疗效，联合治疗组病理完全缓解率有所增加，但对主要终点无进展生存期（EFS）和总生存期（OS）的影响仍需进一步观察。ATTRACTION-5 试验比较了纳武利尤单抗与安慰剂联合 FOLFOX 辅助化疗，结果显示对无复发生存期（RFS）无显著改善。
   • MSI-H/dMMR 患者的免疫治疗：MSI-H 和错配修复缺陷（dMMR）是对免疫治疗高度敏感的胃腺癌分子亚型。NCCN 指南推荐术前使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、单药帕博利珠单抗或曲美木单抗联合度伐利尤单抗治疗。NEONIPIGA 试验中，约 59% 的 MSI-H/dMMR 胃癌患者接受新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及术后纳武利尤单抗治疗后达到病理完全缓解。INFINITY 试验中，术前使用曲美木单抗联合度伐利尤单抗治疗 MSI-H 患者，病理完全缓解率约为 60%。
   • 免疫治疗联合围手术期放化疗：为提高围手术期治疗效果，研究人员探索将 ICIs 与传统化疗或放疗联合。CheckMate-577 研究表明，纳武利尤单抗联合新辅助放化疗显著延长了食管或胃食管交界癌患者术后的无病生存期。放疗可直接杀伤肿瘤细胞并释放新抗原，但同时会上调肿瘤细胞 PD-L1 表达，诱导免疫抑制。因此，联合 PD-1/PD-L1 抑制剂与放疗有望阻断免疫抑制信号，发挥协同作用，提高治疗效果。
2. 晚期或转移性胃腺癌的免疫治疗
   • 一线治疗：在晚期或转移性胃腺癌一线治疗中，免疫治疗联合化疗逐渐成为 HER2 阴性患者的标准治疗方案。CheckMate-649 试验中，纳武利尤单抗联合化疗显著延长了整体人群的总生存期，在 PD-L1 CPS≥5 亚组中疗效更显著。ATTRACTION-4 试验也支持在亚洲人群中使用免疫治疗联合化疗，虽总生存期无统计学差异，但无进展生存期有显著改善。卡瑞利珠单抗和信迪利单抗联合化疗同样显示出良好疗效，为后续大规模 III 期临床试验提供了积极信号。
   • 二线及后线治疗：在二线及后续治疗中，免疫治疗对特定生物标志物阳性的患者仍具有重要意义。ATTRACTION-2 试验显示，纳武利尤单抗作为三线或更后线治疗，显著延长了亚洲晚期胃癌患者的总生存期，提高了 1 年总生存率，尤其对 PD-L1 高表达患者效果显著。KEYNOTE-059 研究探索了帕博利珠单抗在不同治疗阶段的应用，在三线及后线治疗队列中显示出一定活性，但在二线治疗的 KEYNOTE-061 研究中未显著优于传统化疗，凸显了精准选择患者的重要性。此外，免疫治疗与其他药物联合在二线及后线治疗中也有探索，如卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在二线治疗中显示出一定可行性。
   • HER2 阳性患者的治疗：HER2 过表达是晚期胃腺癌的重要分子标志物，约 15 - 20% 的晚期胃癌患者存在 HER2 过表达。ToGA 试验确立了曲妥珠单抗联合铂类和氟嘧啶类化疗作为 HER2 阳性晚期胃癌一线治疗的地位，显著延长了总生存期和客观缓解率。KEYNOTE-811 试验中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和铂类化疗，显著提高了 HER2 阳性晚期胃癌患者的客观缓解率，FDA 基于此批准该联合方案用于 HER2 阳性胃癌和胃食管交界癌的一线治疗。马吉妥昔单抗（margetuximab）和新一代 HER2 靶向药物曲妥珠单抗德喜曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）在相关试验中也显示出良好疗效，为 HER2 阳性患者提供了更多治疗选择。

五、免疫疗法的安全管理

免疫疗法在改善胃腺癌患者生存的同时，免疫相关不良事件（irAEs）的发生需要密切关注和管理。irAEs 是由免疫检查点抑制剂破坏免疫耐受，导致免疫系统攻击正常组织引起的自身免疫样毒性，常见的包括甲状腺功能障碍、皮疹、结肠炎、肝炎和肺炎等。irAEs 的严重程度根据《常见不良事件评价标准》（CTCAE）进行分级，1 级（轻度）irAEs 可通过对症治疗和密切监测进行管理；2 级（中度）irAEs 可能需要中断治疗并使用皮质类固醇；3 - 4 级（严重或危及生命）irAEs 通常需要永久停用 ICIs，使用高剂量皮质类固醇和额外的免疫抑制治疗。部分研究表明，发生 irAEs 的患者可能治疗反应更好，但这一关联仍需进一步研究。当 ICIs 与化疗或放疗联合时，毒性风险增加，因此需要优化治疗方案并加强患者教育，定期随访和功能评估对于及时发现和处理这些不良事件至关重要。

六、展望与结论

随着对胃腺癌分子特征和免疫微环境的深入理解，免疫疗法的未来充满希望。CLDN18.2、FGFR2b、TROP-2 等新靶点在胃腺癌中高表达，为创新治疗策略提供了机会，如针对 CLDN18.2 的 CAR-T 细胞疗法，以及靶向多个免疫通路的双特异性或多特异性抗体，有望进一步提高治疗效果。整合基因组、转录组和免疫组数据开发多参数预测模型，有助于精准筛选最可能从 ICIs 治疗中获益的患者，MSI-H、PD-L1 过表达和高肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物可指导个性化治疗策略，改善患者预后。在临床实践中，新辅助免疫治疗有潜力缩小肿瘤、降低术后复发风险，但对于免疫治疗反应较弱的患者，还需探索新的免疫药物和更敏感的生物标志物，以扩大免疫治疗的受益人群。

尽管免疫疗法在胃腺癌治疗中取得了显著进展，尤其对某些分子亚型患者带来了明显的预后改善，但仍面临治疗耐药、部分患者无响应和 irAEs 管理等挑战。整合多组学技术发现新靶点，开发溶瘤病毒、纳米颗粒药物递送系统等创新免疫治疗方法，有望在提高疗效的同时降低毒性。此外，真实世界证据和卫生经济学分析也将为免疫疗法的更广泛应用提供支持。通过不断优化治疗策略和推进精准医学，胃腺癌患者的生存和生活质量有望得到进一步提升。