肺癌腺癌中三级淋巴结构与肿瘤气腔播散及预后的关联研究：空间特征揭示新奥秘

《World Journal of Surgical Oncology》：The correlation of tertiary lymphoid structures with tumor spread through air spaces and prognosis in lung adenocarcinoma: focusing on pathological spatial features

为探究三级淋巴结构（TLS）与肿瘤气腔播散（STAS）等关系，研究分析 388 例患者，发现 TLS 与 STAS 负相关，影响预后。

　　肺癌，作为癌症相关死亡的主要 “杀手” 之一，其中非小细胞肺癌占据了绝大多数病例，而肺腺癌（LUAD）又是非小细胞肺癌里最为常见的组织学亚型 。肺腺癌具有高度的异质性，就像一个复杂的 “小宇宙”，不同区域在病理、细胞和分子特征上都存在显著差异。

肿瘤气腔播散（STAS）是肺腺癌中一个特别典型的病理特征，它指的是肿瘤细胞从肺癌的原发灶，像一群 “小怪兽” 一样，扩散到病变外的正常肺泡空间，这一过程涉及肿瘤细胞从肿瘤内部向外部的空间分布，严重影响着患者的预后。同时，三级淋巴结构（TLS）也是一个具有空间特征的病理特征，它是在非淋巴组织内形成的异位淋巴器官，里面包含着各种各样的免疫细胞，就像是身体免疫系统的一个 “前沿阵地”，常常出现在实体肿瘤浸润的侵袭边缘，而非肿瘤核心部位。

目前，虽然 TLS 的存在通常被认为与多种肿瘤相对较好的预后有关，但不同的 TLS 在细胞组成、成熟度、空间分布和结构等方面都存在差异，这些差异导致它们在肿瘤微环境（TME）中发挥的作用也不尽相同。而且，在之前肺癌的研究中，TLS 的空间特征常常被忽视，尤其是它与肺腺癌各种病理特征之间的关系，仍存在很多未知。所以，为了深入了解 TLS 的各种特征，以及它与肺腺癌病理特征和患者预后之间的关系，特别是 TLS 与 STAS 之间的关联，来自福建省立医院、天津医科大学临床学院等多家国内研究机构的研究人员开展了这项多中心回顾性研究。该研究成果发表在《World Journal of Surgical Oncology》上，为肺腺癌的研究和治疗开辟了新的思路。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，从三家医院回顾性收集了患者的临床数据，构建了样本队列；然后，对组织样本进行了苏木精 - 伊红（HE）染色和双重 CD20/CD23 免疫组化（IHC）染色，以此来评估 TLS 的特征；此外，还使用 iViewer 软件对 STAS 的特征进行评估；最后，通过 14 - 基因分子定量 PCR 分析对患者进行预后风险分层 。

下面来看看具体的研究结果：

1. 临床特征和 TLS 特征：研究共纳入 388 例患者，其中 226 例（58.2%）TLS 呈阳性，162 例（41.8%）TLS 呈阴性。通过分析患者的基线特征，发现 TLS 阳性患者在淋巴结转移、病理亚型等方面与 TLS 阴性患者存在差异 。
2. TLS 与肺腺癌病理特征的相关性：研究发现，TLS 与多种不良病理特征呈负相关。尤其是肿瘤边界区域的 TLS 数量与 STAS 数量的相关性最强（r = -0.324，P < 0.001） ，这表明 TLS 可能对 STAS 的发生和发展起到抑制作用。
3. TLS 与肺腺癌预后的关系：通过单因素和多因素 Cox 分析发现，边界区域的 TLS 数量与无复发生存期（RFS）相关，而成熟 TLS（mTLS）的数量与总生存期（OS）相关 ，说明 TLS 在肺腺癌患者的预后中起着重要作用。
4. TLS 在肺腺癌中的空间分布：进一步比较 TLS 阳性病例中边界区域和核心区域的 TLS 密度，发现边界区域的 TLS 密度明显高于核心区域，这反映了肿瘤微环境的空间异质性 。
5. TLS 与 14 - 基因分子风险分层：根据边界区域 TLS 密度的中位数，将患者分为低边界 TLS 组和高边界 TLS 组。结果显示，高边界 TLS 组的 14 - 基因分子风险分层明显低于低边界 TLS 组，提示高边界 TLS 密度可能代表更强的局部免疫反应，抑制肿瘤的恶性生物学行为 。

研究结论和讨论部分指出，TLS 的存在和特征反映了肿瘤内部的免疫状态，它通过聚集和激活免疫细胞、促进局部免疫反应，在抑制肿瘤发展和转移中发挥着关键作用。本研究首次证实了 TLS 分布与 STAS 以及临床结局之间的关系，TLS 与 STAS 呈负相关，这进一步支持了肿瘤内 TLS 与良好的病理特征、风险分层和临床结局之间的关联。同时，该研究强调了肿瘤微环境组成部分的空间特征对临床结局的影响，评估肺腺癌的空间异质性有助于为患者术后进行精确的风险分层，从而实现个体化治疗。

不过，该研究也存在一些局限性。例如，目前对于肿瘤侵袭边缘的定义没有明确标准和统一方法，这可能会影响对肿瘤边界区域特征的准确研究；研究仅检测了 TLS 中的 CD20⁺和 CD23⁺细胞，未来对其他标记物的分析将有助于更好地理解 TLS 的组成及其对肺腺癌的影响；此外，研究仅探讨了 STAS 与 TLS 之间的相关性，未来还需要进一步研究它们之间的因果关系和相关生物标志物。但无论如何，这项研究为肺腺癌的研究和治疗提供了重要的参考，为后续的深入研究奠定了坚实的基础。<