综述：Hypoxia, Cancer Cell Stemness, and Drug Resistance: Unraveling the Triad

《Journal of Hematology & Oncology》：Unraveling the triad of hypoxia, cancer cell stemness, and drug resistance

本综述深入探讨了缺氧（Hypoxia）、肿瘤干细胞特性（Cancer Cell Stemness）与药物耐受性（Drug Resistance）之间的复杂关系，揭示了其在肿瘤治疗中的关键作用。

　　肿瘤微环境中的缺氧是实体瘤的常见特征，与肿瘤的侵袭性、复发和治疗耐受性密切相关。缺氧能够诱导肿瘤干细胞（CSCs）的特性，这些细胞具有自我更新和分化潜能，对化疗、放疗和免疫治疗具有显著的耐受性。研究表明，缺氧通过多种机制调节CSCs的特性，包括代谢重编程、上皮-间充质转化（EMT）、自噬和血管生成等，进而促进肿瘤的耐药性和进展。

缺氧诱导因子（HIFs）在缺氧条件下调节基因表达，其中HIF-1通过稳定其α亚单位来激活下游基因表达。在缺氧环境下，癌细胞的代谢发生改变，从依赖氧气的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）转向不依赖氧气的糖酵解，以维持ATP的产生。这种代谢转换与肿瘤干细胞特性的增强有关。此外，缺氧还通过调节EMT相关转录因子（EMT-TFs）促进EMT过程，赋予癌细胞更强的侵袭性和干细胞特性。

自噬作为一种细胞应激反应机制，也在缺氧诱导的肿瘤干细胞特性中发挥重要作用。缺氧条件下，自噬相关基因（ATGs）的表达增加，促进了自噬过程，有助于肿瘤细胞在营养匮乏或缺氧环境中存活。自噬不仅通过清除受损的细胞器和大分子来维持细胞稳态，还可能通过调节细胞代谢和信号通路影响肿瘤干细胞的特性。

此外，缺氧还通过诱导血管生成来支持肿瘤干细胞的特性。HIFs能够调节多种促血管生成因子的表达，如血管内皮生长因子（VEGF），从而促进肿瘤血管生成。这些新形成的血管为肿瘤提供了更多的氧气和营养物质，同时也为肿瘤干细胞的存活和增殖创造了有利的微环境。

在治疗耐受性方面，肿瘤干细胞通过多种机制抵抗化疗、放疗和免疫治疗。这些机制包括增强的DNA修复能力、抗凋亡信号通路的激活、药物外排泵（如ATP结合盒转运蛋白家族）的上调以及免疫逃逸能力的增强。肿瘤干细胞的这些特性使其能够在治疗压力下存活并重新启动肿瘤生长。

综上所述，缺氧与肿瘤干细胞特性之间的相互作用在肿瘤耐药性的发展中起着关键作用。针对缺氧和肿瘤干细胞特性的治疗策略有望克服肿瘤耐药性，提高治疗效果。未来的研究需要进一步探索缺氧和肿瘤干细胞特性之间的分子机制，并开发出针对这些机制的有效治疗方法。