探秘子宫内膜奥秘：Wnt/β -Catenin 与 PI3K-AKT-mTOR 通路异常引发反复着床失败及潜在靶向疗法

《Reproductive Sciences》：Disruption of the Wnt/β-Catenin and PI3K-AKT-mTOR Crosstalk in Endometrial Stromal Cells: A Case Report of Impaired Decidualization Leading to Recurrent Implantation Failure and Potential Pathway-Specific Therapeutic Interventions

研究人员探究反复着床失败（RIF）病因，发现 Wnt/β -catenin 和 PI3K-AKT-mTOR 通路异常，为 RIF 治疗提供新思路。

　　### 反复着床失败：生育难题背后的分子秘密
在生育的奇妙旅程中，反复着床失败（Recurrent implantation failure，RIF）成为了许多夫妻难以跨越的障碍。据统计，全球约有 4850 万对夫妻受不孕不育困扰，而在接受体外受精（In vitro fertilization，IVF）的女性里，5%-10% 会遭遇 RIF，即便是移植优质胚胎，经过三次或更多 IVF 周期后仍无法成功受孕，她们的妊娠成功率仅为 12%-15% 。这一现象背后隐藏着怎样的奥秘呢？胚胎成功着床的关键在于子宫内膜处于容受状态，这一时期子宫内膜会发生蜕膜化，子宫内膜间质细胞转化为蜕膜细胞，为胚胎营造适宜的着床环境。而 Wnt/β -catenin 和 PI3K-AKT-mTOR 这两条信号通路，在调节子宫内膜容受性和胚胎着床过程中起着至关重要的作用。但目前对于 RIF 患者中这些通路的具体变化及影响机制尚不完全清楚，探索针对这些通路异常的治疗方法迫在眉睫。

为了解开这个谜团，来自埃及十月六日大学医学院（College of Medicine, October 6th University）和坦塔大学医学院（College of Medicine, Tanta University）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Reproductive Sciences》杂志上，为 RIF 的治疗带来了新的希望。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：收集患者月经周期第 21 天（黄体中期）的样本进行分子分析；运用免疫组化染色技术检测相关分子标记物，如 β -catenin 的核转位、AKT 的磷酸化水平、Ki-67（一种细胞增殖标记物）的表达等，通过对比患者样本与健康对照样本，来揭示相关信号通路的变化及细胞功能的异常。

一、患者情况与样本分析

研究对象是一位 34 岁的女性，她经历了四次 IVF 周期，每次都移植了两到三个优质的 A 级囊胚，同时每日接受 200mg 阴道黄体酮和 6mg 雌二醇治疗，但均未成功着床。该患者无盆腔炎、子宫内膜异位症或子宫结构异常，激素水平正常，抗苗勒管激素（AMH）水平为 4.5ng/mL，表明卵巢储备良好，身体质量指数（BMI）为22.5kg/m2 。然而，她的累积着床成功率却为 0%。

对患者黄体中期样本进行分子分析时发现，Wnt/β -catenin 信号通路出现异常。正常情况下，β -catenin 激活后会转位到细胞核，与 TCF/LEF 转录因子相互作用，激活为胚胎着床准备的关键基因。健康子宫内膜在着床窗口期，85% 的 β -catenin 位于细胞核；而在该患者体内，仅有 30% 的 β -catenin 进入细胞核，70% 仍留在细胞质中，这严重影响了关键着床基因的表达，阻碍了成功蜕膜化。

PI3K-AKT-mTOR 通路也受到显著影响。胰岛素、IGF-1 等生长因子激活 PI3K 后，会使 AKT 磷酸化，磷酸化的 AKT（p-AKT）激活 mTOR，促进细胞生长和增殖，这对子宫内膜间质细胞的蜕膜化至关重要。但该患者的 AKT 磷酸化水平相比健康对照降低了 65%，mTOR 磷酸化水平降低了 50%，这直接影响了间质细胞的增殖和分化能力。

二、通路相互作用与关键分子变化

Wnt/β -catenin 和 PI3K-AKT-mTOR 通路之间的相互作用对协调子宫内膜细胞功能十分关键。正常情况下，Wnt 信号激活会增强 AKT 磷酸化，进而促进 β -catenin 的活性。但在该患者体内，两条通路同时失调，导致 TCF/LEF 转录活性降低了 49%，进一步影响了蜕膜化所需基因的表达。这使得催乳素（Prolactin）和胰岛素样生长因子结合蛋白 1（IGFBP-1）的表达降低了 45%，而这两种蛋白是间质细胞转化为蜕膜细胞的关键标记物。

此外，免疫组化染色显示，患者组织中 Ki-67 水平相比对照组织降低了 40%，这表明细胞增殖能力受损，不利于子宫内膜增厚和容受性提升。整合素 α_vβ₃作为胚胎与子宫内膜黏附的关键分子，其水平降低了 35%，严重影响了胚胎的黏附过程。白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor，LIF）在着床过程中起重要作用，该患者子宫内膜组织中的 LIF 水平降低了 30%，进一步破坏了着床级联反应。

三、研究结论与意义

综合上述研究结果，研究人员发现该患者反复着床失败的主要原因是 Wnt/β -catenin 和 PI3K-AKT-mTOR 通路的相互作用被破坏，导致子宫内膜细胞增殖、黏附和细胞因子产生等过程出现异常，进而影响了子宫内膜的蜕膜化和胚胎着床能力。这一发现揭示了一种可能的 RIF 亚型，在这种亚型中，传统的激素调节治疗可能效果不佳，因为其无法解决细胞内信号缺陷的根本问题。

这项研究具有重要意义，它强调了 Wnt/β -catenin 和 PI3K-AKT-mTOR 通路在子宫内膜功能中的关键作用，为 RIF 的治疗开辟了新的方向 —— 针对特定分子缺陷的靶向治疗。未来，进一步的研究可以验证这些发现，并探索更多针对类似病例的靶向治疗策略，有望为众多受 RIF 困扰的女性带来新的生育希望。