在当今生命科学和健康医学领域，胰岛素抵抗（IR）现象备受关注，其范畴不断扩展，已从外周延伸至中枢神经系统，形成中枢 IR。然而，中枢神经系统中 IR 的潜在机制和生理表现与外周存在显著差异，而且目前中枢 IR 的概念也发生了重大变化。越来越多证据表明，神经组织对胰岛素的反应减弱，这一现象直接或间接介导了众多神经系统疾病的病因和发病机制。如今，部分神经元和神经胶质细胞对从血液进入中枢神经系统的胰岛素敏感性降低的分子机制已被破解。本文将深入分析中枢 IR 在精神障碍、缺血性和创伤性脑损伤、麻醉和术后应激以及认知缺陷（包括与阿尔茨海默病相关的认知缺陷）中的机制，同时探讨由中枢 IR 引起的脑部病理状况的诊断和治疗方法。
中枢胰岛素抵抗（IR）概述
胰岛素作为一种关键的代谢调节激素，不仅在外周组织中发挥着调节血糖、促进细胞摄取葡萄糖等重要作用，在中枢神经系统中也扮演着不可或缺的角色。正常情况下，胰岛素能够通过血脑屏障，与神经元和神经胶质细胞上的胰岛素受体（InsR）结合，激活一系列下游信号通路，参与调节神经细胞的生长、存活、代谢以及神经递质的合成与释放等过程 。但在中枢 IR 状态下，这些正常功能受到干扰。
中枢 IR 的发生机制较为复杂，涉及多个层面。从分子水平来看，胰岛素信号通路中的关键蛋白发生异常磷酸化是重要原因之一。例如，胰岛素受体底物（IRS）的丝氨酸磷酸化增加，会抑制其酪氨酸磷酸化，从而阻碍胰岛素信号的正常传递。同时，炎症反应、氧化应激等因素也与中枢 IR 的发展密切相关。炎症因子的释放可激活炎症信号通路，干扰胰岛素信号转导；氧化应激则会损伤神经细胞，影响胰岛素受体的功能和胰岛素信号通路的完整性。
中枢 IR 在精神障碍中的作用机制
精神障碍是一类严重影响人类心理健康和生活质量的疾病，近年来研究发现中枢 IR 与多种精神障碍的发生发展存在紧密联系。
精神分裂症同样与中枢 IR 存在关联。患者大脑中胰岛素及其受体的表达和功能异常，胰岛素信号通路的紊乱影响了神经发育和神经传递。在疾病发生过程中，中枢 IR 可能干扰谷氨酸能神经传递，导致兴奋性和抑制性神经递质失衡，这与精神分裂症的认知障碍和阳性、阴性症状的产生密切相关。而且，抗精神病药物的使用也可能加重胰岛素抵抗，形成恶性循环，进一步影响患者的病情和预后。
中枢 IR 在缺血性和创伤性脑损伤中的影响
缺血性和创伤性脑损伤是临床上常见的脑部疾病，严重威胁患者的生命健康和生活质量。中枢 IR 在这类疾病的发生发展过程中扮演着重要角色。
创伤性脑损伤后，中枢神经系统会启动一系列应激反应。胰岛素抵抗在这一过程中也会出现，并且与损伤程度和预后密切相关。受伤后，炎症反应迅速激活，炎症因子释放，干扰胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗。此外，创伤引起的血脑屏障破坏，使得外周炎症细胞和炎症介质进入脑内，进一步加重中枢炎症和胰岛素抵抗。中枢 IR 不仅影响神经细胞的修复和再生，还可能促进神经细胞的变性和死亡，增加创伤后神经功能障碍和认知缺陷的发生风险。
中枢 IR 在麻醉和术后应激中的表现
麻醉和手术是现代医学治疗许多疾病的重要手段，但它们也会给患者带来一定的生理应激反应，中枢 IR 在这一过程中有着特殊的表现。
术后应激是患者术后恢复过程中面临的重要问题，中枢 IR 在其中起到了关键作用。手术创伤会引发机体的炎症反应和应激反应，导致炎症因子大量释放，这些炎症因子会干扰胰岛素信号通路，使中枢神经系统出现胰岛素抵抗。中枢 IR 会影响患者术后的认知功能，导致术后认知障碍（POCD）的发生。POCD 表现为记忆力减退、注意力不集中等症状，严重影响患者的生活质量和康复进程。而且，胰岛素抵抗还可能影响伤口愈合和机体的免疫功能，增加术后感染等并发症的发生风险。
认知缺陷是多种神经系统疾病的常见症状，其中与阿尔茨海默病（AD）相关的认知缺陷备受关注。越来越多的研究表明，中枢 IR 与认知缺陷，尤其是 AD 的发生发展密切相关。
在 AD 患者大脑中，胰岛素信号通路存在明显异常。胰岛素抵抗导致胰岛素无法正常发挥其对神经元的营养和保护作用，影响神经元的代谢和功能。胰岛素抵抗还会干扰淀粉样前体蛋白（APP）的正常代谢，促进 β - 淀粉样蛋白（Aβ）的生成和沉积，这是 AD 病理特征之一。Aβ 的沉积会引发神经炎症反应，进一步加重胰岛素抵抗，形成恶性循环，导致神经元损伤和死亡，认知功能不断下降。
此外，tau 蛋白的异常磷酸化也是 AD 的重要病理特征。中枢 IR 可能通过影响蛋白激酶和磷酸酶的活性，导致 tau 蛋白过度磷酸化，形成神经原纤维缠结，破坏神经元的结构和功能，进一步加剧认知缺陷。研究还发现，改善胰岛素抵抗可以在一定程度上减轻 AD 患者的认知症状，提示针对中枢 IR 的治疗可能为 AD 的防治提供新的思路和方法。
中枢 IR 相关脑部疾病的诊断方法
准确诊断中枢 IR 相关的脑部疾病对于制定合理的治疗方案和改善患者预后至关重要。目前，临床常用的诊断方法主要包括以下几类：
血液检测方面，检测血糖、胰岛素水平以及胰岛素抵抗指数（如 HOMA - IR）是初步评估胰岛素抵抗的常用方法。但这些指标只能反映外周胰岛素抵抗情况，对于中枢 IR 的诊断特异性有限。近年来，一些研究尝试检测血液中的神经相关生物标志物，如神经肽、炎症因子等，这些标志物可能与中枢 IR 及脑部疾病的发生发展相关，有望为中枢 IR 的诊断提供更有价值的信息。
影像学检查在中枢 IR 相关脑部疾病的诊断中也发挥着重要作用。磁共振成像（MRI）可以观察大脑的结构和形态变化，如脑萎缩、白质病变等，这些变化可能与中枢 IR 和神经细胞损伤有关。功能磁共振成像（fMRI）则可以检测大脑的功能活动，分析神经细胞的代谢和功能状态，帮助判断是否存在中枢 IR 相关的神经功能异常。正电子发射断层扫描（PET）可以利用特定的示踪剂，检测大脑中特定蛋白（如 Aβ、tau 蛋白）的沉积情况以及葡萄糖代谢水平，对于诊断 AD 等与中枢 IR 相关的认知障碍疾病具有重要意义。
神经心理学评估也是诊断中枢 IR 相关脑部疾病的重要手段之一。通过一系列的神经心理学测试，如记忆力测试、注意力测试、语言能力测试等，可以评估患者的认知功能状态，判断是否存在认知缺陷及其严重程度。结合患者的临床表现和其他检查结果，有助于明确中枢 IR 与认知缺陷之间的关系，为疾病的诊断和治疗提供依据。
中枢 IR 相关脑部疾病的治疗策略
针对中枢 IR 相关的脑部疾病，目前的治疗策略主要围绕改善胰岛素抵抗、减轻神经细胞损伤和促进神经功能恢复等方面展开。
生活方式干预是基础的治疗方法。合理的饮食结构，如减少高糖、高脂肪食物的摄入，增加膳食纤维的摄取，有助于控制血糖和体重，改善胰岛素抵抗。规律的体育锻炼可以提高机体对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖的利用，减轻胰岛素抵抗。同时，戒烟限酒、保持良好的睡眠质量等生活方式的改变，也对改善中枢 IR 和脑部疾病的预后具有积极作用。
药物治疗方面，目前有多种药物正在研究和应用中。胰岛素增敏剂，如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物等，可以提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。这些药物不仅可以降低血糖水平，还可能对中枢神经系统产生有益影响，减轻神经细胞损伤，改善认知功能。此外，针对炎症反应和氧化应激的药物也在探索中。抗炎药物可以抑制炎症因子的释放，减轻炎症反应对胰岛素信号通路的干扰；抗氧化剂则可以清除 ROS，减轻氧化应激损伤，保护神经细胞。对于 AD 患者，一些针对 Aβ 和 tau 蛋白的药物正在研发中，旨在减少 Aβ 的沉积和 tau 蛋白的异常磷酸化，改善患者的认知功能。
神经保护和神经修复治疗也是重要的研究方向。神经营养因子可以促进神经细胞的生长、存活和修复，增强神经细胞的功能。一些研究尝试通过给予外源性神经营养因子或激活内源性神经营养因子信号通路，来改善中枢 IR 引起的神经细胞损伤，促进神经功能恢复。干细胞治疗也展现出了一定的潜力，干细胞具有自我更新和分化的能力，可以分化为神经元和神经胶质细胞，替代受损的神经细胞，修复受损的神经组织，为中枢 IR 相关脑部疾病的治疗带来新的希望。
中枢胰岛素抵抗在精神障碍、缺血性和创伤性脑损伤、麻醉和术后应激以及认知缺陷等多种脑部疾病的发生发展过程中起着关键作用。深入了解其机制，探索更有效的诊断和治疗方法，对于提高这些疾病的防治水平、改善患者的生活质量具有重要意义。未来，随着研究的不断深入，有望在中枢 IR 相关脑部疾病的诊疗领域取得更多突破，为患者带来更好的治疗前景。
