综述：脑血管疾病中 Janus 激酶 / 信号转导及转录激活蛋白（JAK-STAT）信号通路的研究进展

《Molecular Neurobiology》：Investigating the Potential Therapeutic Targeting of the JAK-STAT Pathway in Cerebrovascular Diseases: Opportunities and Challenges

本文聚焦脑血管疾病（CVD），综述 JAK-STAT 通路在其中的作用、临床前景与挑战。

　　

脑血管疾病中 Janus 激酶 / 信号转导及转录激活蛋白（JAK-STAT）信号通路的研究进展

脑血管疾病（Cerebrovascular disease，CVD）是一类严重的神经系统疾病，它的发生源于大脑血液供应出现病理性变化。在全球范围内，CVD 目前已成为导致死亡和残疾的首要原因，给人类健康带来了极大的威胁。

CVD 的病情发展与多种病理过程紧密相关，其中内皮损伤、斑块形成以及血栓形成尤为关键。这些过程是由血管内皮细胞、平滑肌细胞、小胶质细胞以及其他免疫炎症细胞长期发生改变所驱动的。在众多参与 CVD 发病机制的关键分子通路中，Janus 激酶 / 信号转导及转录激活蛋白（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）信号通路占据着核心地位。

JAK-STAT 信号通路的异常调节在 CVD 的发病过程中发挥着重要作用，它能够影响上述各类细胞的功能，进而参与相关病理过程。值得注意的是，JAK-STAT 通路在不同类型的 CVD 以及疾病发展的各个阶段（如发病前期、急性期和慢性期）所发挥的作用存在差异。接下来，我们将深入探讨 JAK-STAT 通路的组成、激活和调节机制，并总结近年来关于其在 CVD 中作用的研究成果，同时分析该通路在不同 CVD 中的独特作用及原因，进一步探索以 JAK-STAT 通路为靶点进行 CVD 治疗干预的临床转化前景和技术挑战。

JAK-STAT 信号通路的组成

JAK-STAT 信号通路主要由三部分组成：细胞因子受体、JAK 激酶家族以及 STAT 转录因子家族。细胞因子受体在细胞表面广泛分布，它能够特异性地识别并结合细胞外的细胞因子。当细胞因子与受体结合后，会引起受体构象发生改变，进而激活与之相连的 JAK 激酶。JAK 激酶家族包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 等成员，它们具有独特的结构和功能特性。JAK 激酶被激活后，会磷酸化受体上特定的酪氨酸残基，为 STAT 转录因子提供结合位点。STAT 转录因子家族包含多个成员，如 STAT1、STAT2、STAT3 等。STAT 蛋白通过其 SH2 结构域与磷酸化的受体结合，随后被 JAK 激酶磷酸化。磷酸化的 STAT 蛋白会发生二聚化，并从受体上解离下来，进入细胞核内。在细胞核中，STAT 二聚体与靶基因的启动子区域结合，调控基因的转录表达，从而影响细胞的增殖、分化、凋亡等生物学过程。

JAK-STAT 信号通路的激活与调节

JAK-STAT 信号通路的激活主要依赖于细胞因子与受体的结合。多种细胞因子，如干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）等，都可以作为激活信号。当细胞受到外界刺激时，细胞因子被释放并与相应受体结合，启动 JAK-STAT 通路的激活过程。在激活过程中，JAK 激酶的磷酸化是关键步骤，它能够引发后续一系列的信号转导事件。

同时，JAK-STAT 信号通路也受到多种机制的精细调节，以确保其活性处于适当水平。其中，负反馈调节机制起着重要作用。例如，细胞因子信号抑制蛋白（SOCS）家族可以通过与 JAK 激酶结合，抑制其活性，从而阻断 JAK-STAT 通路的进一步激活。此外，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）能够去除 STAT 蛋白上的磷酸基团，使其失活，终止信号转导过程。

JAK-STAT 信号通路在脑血管疾病中的作用

在不同类型脑血管疾病中的作用差异

在缺血性脑血管疾病（如脑梗死）中，JAK-STAT 通路的激活在早期可能具有一定的神经保护作用。研究发现，在脑缺血发生后，机体释放的一些细胞因子可以激活 JAK-STAT 通路，促进神经细胞的存活和修复相关基因的表达。然而，在疾病的进展过程中，过度激活的 JAK-STAT 通路可能会导致炎症反应过度增强，加重脑组织损伤。炎症细胞的浸润、促炎细胞因子的大量释放等都与 JAK-STAT 通路的过度激活密切相关。

在出血性脑血管疾病（如脑出血）中，JAK-STAT 通路的作用更为复杂。一方面，激活的 JAK-STAT 通路可以参与血肿周围组织的炎症反应，导致脑水肿的形成和神经功能缺损的加重。另一方面，在脑出血后的修复阶段，该通路可能也参与了神经干细胞的增殖和分化过程，对神经功能的恢复有一定的潜在意义。

不同疾病阶段的作用变化

在 CVD 的发病前期，JAK-STAT 通路可能已经受到一些危险因素（如高血压、高血脂等）的影响而发生异常调节。虽然此时可能没有明显的临床症状，但潜在的通路改变可能为后续疾病的发生埋下伏笔。

在急性期，JAK-STAT 通路迅速被激活，其作用具有两面性。如前所述，适度激活有助于启动机体的自我保护机制，促进神经细胞的存活和修复；但过度激活则会引发强烈的炎症反应和免疫应答，加重脑组织的损伤。

进入慢性期后，JAK-STAT 通路持续参与神经组织的修复和重塑过程。然而，如果通路的调节异常持续存在，可能导致修复过程异常，影响神经功能的恢复，甚至引发一些慢性并发症。

JAK-STAT 信号通路作用差异的原因分析

细胞类型特异性

不同类型的细胞在 CVD 中对 JAK-STAT 通路的反应存在差异。血管内皮细胞、平滑肌细胞、小胶质细胞以及神经细胞等对 JAK-STAT 通路激活的敏感性和下游信号转导的方式各不相同。例如，血管内皮细胞中 JAK-STAT 通路的激活可能主要影响血管的通透性和炎症细胞的黏附，而小胶质细胞中该通路的激活则更多地与炎症因子的释放和免疫调节相关。这种细胞类型特异性导致了 JAK-STAT 通路在不同细胞环境中发挥不同的作用。

疾病微环境差异

CVD 的不同类型以及不同疾病阶段所形成的微环境存在显著差异。缺血性和出血性脑血管疾病的微环境在氧含量、代谢产物、细胞因子浓度等方面都有所不同，这些差异会影响 JAK-STAT 通路的激活程度和信号转导方向。在疾病的急性期，大量炎症细胞的浸润和促炎因子的释放会营造一个强烈的炎症微环境，使得 JAK-STAT 通路更容易过度激活；而在慢性期，组织修复和重塑的微环境则更侧重于调节细胞的增殖和分化，JAK-STAT 通路的作用也相应发生改变。

以 JAK-STAT 通路为靶点的临床转化前景

鉴于 JAK-STAT 通路在 CVD 中的关键作用，以其为靶点进行治疗干预具有广阔的临床转化前景。目前，已经有一些针对 JAK 激酶的小分子抑制剂被研发出来，并在临床试验中取得了一定的成果。这些抑制剂可以特异性地抑制 JAK 激酶的活性，从而阻断 JAK-STAT 通路的过度激活，减轻炎症反应和组织损伤。在缺血性脑血管疾病的治疗中，JAK 抑制剂有望通过抑制炎症反应，减少神经细胞的死亡，改善患者的预后。在出血性脑血管疾病中，合理应用 JAK 抑制剂可能有助于减轻脑水肿，降低神经功能缺损的程度。

此外，通过基因治疗的方法调节 JAK-STAT 通路也具有潜在的应用价值。例如，利用基因载体将特定的基因导入细胞内，调控 JAK-STAT 通路相关蛋白的表达水平，实现对通路活性的精准调节。

技术挑战

尽管以 JAK-STAT 通路为靶点的治疗策略具有很大的潜力，但在临床转化过程中仍面临诸多技术挑战。首先，JAK 激酶抑制剂的特异性问题是一个关键难点。目前的抑制剂在抑制目标 JAK 激酶的同时，可能会对其他激酶产生一定的抑制作用，导致不良反应的发生。因此，开发更加特异性的 JAK 激酶抑制剂是亟待解决的问题。

其次，药物的递送效率也是一个重要问题。由于血脑屏障的存在，使得许多药物难以有效进入脑组织，到达病变部位发挥作用。如何提高 JAK 抑制剂的血脑屏障通透性，确保其在脑组织中的有效浓度，是临床应用中需要克服的技术障碍。

另外，JAK-STAT 通路在不同细胞和组织中的复杂调节机制也增加了治疗干预的难度。对通路的过度抑制可能会影响正常细胞的生理功能，导致机体免疫力下降等不良反应。因此，需要深入了解 JAK-STAT 通路在不同情况下的精细调节机制，制定更加精准的治疗方案。

综上所述，JAK-STAT 信号通路在脑血管疾病的发生、发展过程中扮演着至关重要的角色。深入研究该通路的组成、激活和调节机制，以及其在不同类型 CVD 和疾病阶段的作用差异，对于揭示 CVD 的发病机制、开发新的治疗策略具有重要意义。虽然以 JAK-STAT 通路为靶点的临床转化面临着技术挑战，但随着研究的不断深入和技术的不断进步，有望为 CVD 的治疗带来新的突破，改善患者的预后，减轻社会的医疗负担。未来，需要进一步加强基础研究与临床研究的结合，共同推动这一领域的发展。