GPR139, an Ancient Receptor and an Emerging Target for Neuropsychiatric and Behavioral Disorders

《Molecular Neurobiology》：GPR139, an Ancient Receptor and an Emerging Target for Neuropsychiatric and Behavioral Disorders

本综述聚焦于GPR139受体，探讨其在神经精神和行为障碍中的潜在作用（GPR139）及研究进展。

　　GPR139是一种孤儿G蛋白偶联受体（GPCR），主要在中脑多个区域表达，如缰核（habenula）、纹状体（striatum）和下丘脑（hypothalamus）。其基因在脊椎动物系统发育中高度保守，暗示其在神经生理学中的基本重要性。动物研究和人类遗传关联研究的证据表明，GPR139表达和功能失调与异常行为、认知缺陷、睡眠和警觉性的改变以及物质滥用和戒断有关。动物敲除模型表明，GPR139通过调节μ-阿片受体（MOR）的信号活性以及行为范式中的戒断症状强度和痛觉感知发挥抗阿片类药物作用。通过替代激动剂（如TAK-041和JNJ-63533054）调节GPR139活性在实验模型中显示出有希望的结果，但TAK-041在临床试验中的使用产生了异质性效应，并未达到预期的主要终点。本综述强调了GPR139的当前体外和体内研究、其潜在的生理作用以及在神经精神和行为障碍病理生理学中的治疗潜力，旨在聚焦当前知识空白，以促进未来有助于理解GPR139作为神经精神和行为障碍治疗靶点的研究。

GPR139：当前共识

G蛋白偶联受体（GPCRs）是真核生物中最大且最多样化但结构相似的受体群，它们具有七个跨膜螺旋，具有细胞外N末端和细胞内C末端，因此GPCRs也被称为7-跨膜受体（7-TMs）。由于功能多样性，GPCRs有多种已知分类：（i）基于序列相似性的家族分类，（ii）基于配体功能的分类，以及（iii）基于内源配体的分类。然而，仍有超过100个GPCRs的内源配体尚未被鉴定，这些GPCRs被称为孤儿GPCRs。简单来说，孤儿受体是被未鉴定或未分类配体激活的蛋白质，其生理功能未知，但它们与已知受体结构相似。GPR139在过去20年中一直被归类为孤儿受体。GPR139位于人类16号染色体上，2002年由Takeda等人通过人类基因组序列分析首次鉴定。其在脑组织中的特异性表达最早于2005年被报道，当时被称为GPRg1。先前的研究报告了其在多个脊椎动物模型的中脑区域的主导表达，即最高表达在缰核，其次是纹状体，最低表达在延髓和腹侧被盖区（VTA），这将在“GPR139动物研究”部分进一步阐述。其在脊椎动物分类中的显著保守性表明其在神经生理学中的基本重要性，因此作为神经精神障碍的治疗靶点受到关注，但其生理作用仍然难以捉摸。

人类基因-表型研究

全基因组关联研究（GWAS）和转录组分析有助于检验神经精神和行为障碍中的基因-表型关系，其中遗传变异可与临床背景中的特征或表型相关联。GPR139与主要抑郁症（MDD）、精神分裂症和注意力缺陷/多动障碍（ADHD）中观察到的一系列特定表型相关，包括失眠、脑室体积变化和酒精滥用（参见表1中包含的EBI GWAS访问编号），表明GPR139是这些神经精神障碍及其共病的潜在治疗靶点。在GPR139位点报告了多个单核苷酸多态性（SNPs），与失眠相关[11-13]。GPR139与夜间睡眠发作次数在两项独立研究中显著相关[12,14]。Ebejer等人确定GPR139是与青少年ADHD中的注意力不集中相关的基因[15]。Brouwer等人确定GPR139是与欧洲队列中与年龄无关的脑室体积变化相关的位点，这是精神分裂症和MDD的显著特征[16]。Dunn等人报告了GPR139与非裔美国女性队列中抑郁症状的潜在关联[17]。在两项独立研究中，发现了与酒精使用障碍相关的GPR139风险变异[18,19]。在转录组研究中，Castellani等人进行的SNP阵列报告GPR139是单卵双胞胎中精神分裂症的候选基因[20]。有趣的是，Kaushik等人进行的计算机分析报告GPR139在包括乳腺癌、胶质母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤在内的多种癌症中表达上调或下调[21]。然而，在Kaushik等人的研究中没有关于神经精神共病的信息。基因-表型方法存在一些局限性，因为神经精神障碍的表型通常具有异质性，并且受到多种因素的影响，例如环境条件和发育阶段。一般来说，GWAS研究识别与特征相关的位点，但通常未能解决因果关系[22,23]，即GPR139的大多数SNPs位于内含子或非编码区域。这是大多数GWAS确定SNPs功能相关性的瓶颈，尽管采用高通量体外和体内模型以及大规模并行报告基因和测序技术可能解决这一限制[24]。在神经精神障碍的背景下，GWAS进一步受到自我报告偏差风险的限制，缺乏症状学分类的金标准，以及研究人群缺乏多样性且队列规模有限。尽管如此，GPR139仍然是理解这些神经精神障碍病理生理学的感兴趣靶点，迫切需要对与GPR139相关的当前发现进行全面综述。

GPR139的配体结合活性

多项研究通过药理学分析和虚拟筛选研究了GPR139的信号传导和功能。这些研究鉴定了参考激动剂，并在各种体外分析中表征了它们的效力（见表2和图1），包括Ca²⁺动员和肌醇单磷酸积累[25]。GPR139被证明可被内源性配体L-色氨酸（L-Trp）和L-苯丙氨酸（L-Phe）激活[6,7,26,27]。Isberg等人报告L-Trp和L-Phe的EC₅₀值分别为220和320μM[26]，而Liu等人报告L-Trp和L-Phe的EC₅₀值在30-300μM范围内。Liu等人假设GPR139在调节大脑中L-Trp和L-Phe的内在浓度方面发挥调节作用[6]；然而，需要进一步实证研究才能得出任何显著结论。重要的是，尽管L-Trp和L-Phe是血清素和多巴胺的代谢前体，但目前没有证据表明GPR139可被这两种单胺类神经递质激活。荧光素酶报告基因活性显示GPR139比Gs偶联更倾向于Gq/11偶联[4]。Stoveken等人报告GPR139激活Gq/11和Gi/o家族的G蛋白[2]。合成激动剂JNJ-63533054已在使用不同细胞系（如HEK293F和CHO-K1）的几项研究中得到验证，其EC₅₀值分别为0.016和0.013[5,6,25]。Zhou等人的计算机分析报告了GPR139配体结合的独特性，其中JNJ63533054[5]被发现以不同构象与GPR139相互作用，即JNJ-63533054仅有一种结合姿势，受体与Gs/q偶联，而化合物在受体与Gi偶联时呈现两种不同的结合姿势：（i）与Gs/q偶联时的构象相似，以及（ii）酰胺键翻转导致化合物构象变化。有趣的是，JNJ-63533054与GPR139的结合位点与内源性配体L-Trp和L-Phe相同[29]。先前曾报告GPR139可被HFRW肽激活：促肾上腺皮质激素（ACTH）、α-黑素细胞刺激激素