ADME 基因驱动的膀胱癌预后模型：精准预测与个性化治疗的新突破

《Hereditas》：ADME gene-driven prognostic model for bladder cancer: a breakthrough in predicting survival and personalized treatment

为探究膀胱癌（BLCA）预后相关因素，研究人员构建 17 基因 ADME 风险预测模型，助力临床决策。

　　膀胱癌是全球常见癌症之一，每年约有 57.3 万新发病例，虽整体 5 年生存率接近 78%，但转移性膀胱癌患者的总生存率急剧下降至 6% 以下，且约一半的肌肉浸润性膀胱癌患者会复发并进展为转移。随着癌症生物学研究的深入，精准治疗成为趋势，但目前仍缺乏可靠的膀胱癌生物标志物模型。在此背景下，南京医科大学康达学院附属溧阳人民医院等机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Hereditas》杂志上。

研究人员利用来自癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合数据库（GEO）的大量数据，通过多种生物信息学分析方法，构建了以 17 个 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）基因为核心的风险预测模型，该模型对膀胱癌预后具有较高的预测准确性。同时，研究还发现了关键基因 CYP2C8，其在膀胱癌及多种癌症中展现出重要的预后价值。这一研究成果为膀胱癌的预后评估、疾病进展机制探索及个性化治疗提供了有力支持。

在研究方法上，研究人员从多个数据库获取数据，包括 TCGA - BLCA、TCGA - Pan - cancer 数据集以及 GEO 中的 GSE13507 基因表达数据集等。利用 “edgeR” R 包识别差异表达基因，通过单变量 Cox 回归和 Lasso 回归分析筛选关键 ADME 基因。构建风险预测模型时，通过十折交叉验证确定最优正则化参数，计算风险得分。此外，还运用了基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析、免疫浸润分析、体细胞突变分析等多种技术方法。

研究结果方面：

1. 筛选关键基因：通过对 TCGA 数据集的分析，发现 6444 个基因存在显著失调，其中 80 个为 ADME 基因。经单变量 Cox 回归和 Lasso 回归分析，最终确定 17 个与预后相关的关键 ADME 基因，如 CYP2C8、SLC22A1 等。
2. 构建并验证风险模型：利用这 17 个基因构建风险预测模型，在 TCGA 训练数据集和 GEO 验证数据集上均显示出良好的预后分层能力。例如，在 TCGA 训练集中，高风险组患者的总生存时间明显短于低风险组，1 - 3 - 5 年总生存预测的受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUC）分别为 0.697、0.681 和 0.713；在 GEO 验证集中，相应的 AUC 值分别为 0.677、0.669 和 0.695。
3. 临床特征与风险模型关联：风险评分与患者年龄、病理分期相关，高风险组中晚期患者比例更高。该模型在不同临床特征队列中均能有效区分患者生存情况，进一步验证了其预后准确性。
4. 功能富集分析：GO 和 KEGG 分析表明，高、低风险组基因功能存在差异。高风险组在细胞外基质组织、信号受体激活等功能上富集；KEGG 分析显示，PI3K - Akt 信号通路、癌症中的蛋白聚糖和黏着斑等促癌通路在高风险组显著富集。
5. 免疫浸润分析：高风险组的基质、免疫和 ESTIMATE 评分较高。免疫细胞浸润分析发现，低风险组中 CD8⁺ T 淋巴细胞、活化的树突状细胞和滤泡辅助性 T 细胞较多；高风险组中幼稚 B 细胞、静息 CD4⁺记忆 T 细胞、M0 和 M2 巨噬细胞以及静息肥大细胞较多。此外，风险评分与多种免疫检查点基因表达呈负相关，低风险组患者对免疫治疗的反应更好。
6. 恶性表型及突变分析：高风险组的血管生成评分和上皮 - 间质转化（EMT）评分显著上调，与风险评分呈正相关。低风险组的肿瘤突变负荷（TMB）较高，且 TMB 与风险评分呈负相关。联合分析显示，高风险且低 TMB 的患者预后最差，低风险且高 TMB 的患者预后最好。
7. 药物反应评估：不同风险组对化疗药物的敏感性存在差异。高风险组对 Staurosporine、Obatoclax Mesylate 等药物更敏感；低风险组对 Gefitinib、Afatinib 等药物更敏感。
8. 核心基因分析：通过蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析，确定 CYP2C8 为核心基因。高表达 CYP2C8 的膀胱癌患者预后更好，且该基因与免疫细胞浸润和多种癌症的预后相关。

研究结论和讨论部分指出，本研究构建的基于 ADME 基因的风险评估模型对膀胱癌预后具有较高的预测准确性，为膀胱癌的个性化治疗提供了重要参考。功能富集分析揭示了高、低风险组患者独特的免疫相关特征，将 ADME 基因表达模式与肿瘤微环境的复杂动态联系起来。此外，研究还确定了 CYP2C8 作为膀胱癌及多种癌症的潜在预后靶点。然而，研究也存在一定局限性，如依赖公共数据集可能导致样本选择和人群特征的偏差，生物信息学分析存在技术和生物学偏倚等。未来需构建更全面的膀胱癌队列，开展更深入的机制研究，以进一步推进膀胱癌的精准治疗。