探究 CASZ1 基因变异与南亚印度人静脉曲张易感性的关联及进化影响

《Biological Research》：Interactive and evolutionary effect of CASZ1 gene variants on varicose veins susceptibility in South Asian Indians

为探究 CASZ1 基因变异与南亚印度人静脉曲张（VV）易感性的关联，研究人员开展相关研究，发现多个相关变异，对了解疾病遗传机制意义重大。

　　静脉曲张（Varicose Veins，VV）是慢性静脉疾病（Chronic Venous Disorders，CVD）的一种，长期困扰着人类。尽管人们对它的认识不断加深，但病因却一直难以捉摸。在西方，其患病率为 10 - 20%，而印度的患病率据报道仅为 5%。遗传因素在静脉曲张的发病过程中起着重要作用，其中 Castor 锌指 1（CASZ1）基因在血管发育中扮演关键角色，其变异与静脉曲张的关联在多个种族中都有体现。然而，在南亚印度人群中，关于 CASZ1 基因变异与静脉曲张易感性的关系，以及这些变异的进化模式，相关研究却十分匮乏。

为填补这一空白，来自印度多家机构（如 92 - Base Hospital、Army Hospital (Research and Referral)、NMC Genetics India Pvt. Ltd 等）的研究人员展开了深入研究。该研究成果发表在《Biological Research》上，为我们理解静脉曲张的遗传结构提供了关键线索，揭示了进化力量对疾病易感性的影响。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是样本收集与分类，从印度北部招募了 548 名参与者（103 例 VV 患者和 445 名对照），经下肢临床评估和临床、病因、解剖和病理（CEAP）分类系统分类后，采集血液样本；二是 DNA 提取与基因分型，使用 QIAGEN DNA Mini 试剂盒提取 DNA，通过 Illumina 高通量筛选测定法进行基因分型，并利用多种工具和软件对数据进行分析，包括主成分分析（PCA）验证遗传亲和力、筛选变异、进行关联测试、评估连锁不平衡（LD）以及开展中性检验等。

研究结果如下：

1. 临床特征差异：患者与对照组相比，年龄更小（47.5 ± 17 岁 vs. 52.3 ± 15 岁，p = 0.02）、体重更重（71.2 ± 14 kg vs. 68.1 ± 14 kg，p = 0.05），且吸烟史比例更低（27.2% vs. 38.7%），59.2% 的患者从事站立工作，11.6% 的患者出现深静脉血栓，多数患者处于 CEAP C2 期，表明疾病处于中等严重程度。
2. 基因变异关联：经 PCA 验证研究队列的遗传特征属于南亚人群后，对 56 个通过质量检测的变异进行分析，发现 CASZ1 基因的 3 个变异（rs72860191、rs7519604 和 rs11121615）与 VV 显著相关。其中，rs72860191 和 rs7519604 增加患病风险，rs11121615 则具有保护作用。
3. 单倍型分析：单倍型分析确定了 7 个单倍型块，第六个单倍型块中的 rs7519604 和 rs11121615 与 VV 相关。交互分析显示，两个假设模型的优势比（OR）均较高，尤其是模型 2（OR = 2.41，95% CI 1.48 - 3.94，p 值 = 0.0003），超过了 Bonferroni 校正阈值，表明基因变异的累积效应显著。
4. 进化模式分析：通过中性检验发现，南亚印度人群中 CASZ1 基因区域的 Tajima's D 和 Fu and Li’s D 值高于非洲和欧洲人群，表明该区域存在平衡选择。这可能是由于同一单倍型中存在保护性和风险性变异，或者不同人群中风险等位基因频率不同所致。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次全面探讨了 CASZ1 基因变异与南亚印度人 VV 易感性的关系，发现 rs11121615 等变异在印度人群中的保护作用与其他种族不同，且多个变异的累积效应影响了疾病易感性。此外，CASZ1 基因区域的平衡选择可能赋予杂合子优势，有助于预防严重疾病。然而，该研究仅针对南亚印度人群，未来需要在其他种族队列中进一步验证这些发现。总体而言，这项研究强调了特定人群遗传风险分析对了解血管疾病遗传机制和进化背景的重要性，为后续研究开辟了新方向。