核苷（酸）类似物巩固治疗无助于降低 PEG-IFN 诱导 HBsAg 消失后的血清学逆转风险

《Virology Journal》：Nucleos(t)ide analogs continuation is not associated with a lower risk of HBsAg seroreversion following PEG-IFN-induced HBsAg loss

为探究核苷（酸）类似物（NUCs）巩固治疗对 HBsAg 血清学逆转的作用，研究发现其无降低风险作用，血清 HBsAb 滴度是保护因素。

　　在慢性乙型肝炎（CHB）的治疗领域，追求乙肝表面抗原（HBsAg）血清清除一直是全球医学界的重要目标，因为这能显著降低肝硬化和肝细胞癌的发病风险。目前，聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）和核苷（酸）类似物（NUCs）是常用的抗病毒治疗手段，但它们大多只能实现转录沉默，无法彻底清除共价闭合环状 DNA（cccDNA）和乙肝病毒（HBV）整合。PEG-IFN 虽然能带来更高的 HBsAg 血清清除率，但仍有超五分之一的患者在实现功能性治愈后，会因 HBV 整合和（或）cccDNA 的残留转录而出现 HBsAg 血清学逆转。因此，在 PEG-IFN 诱导 HBsAg 消失后，额外的抗病毒方案能否进一步抑制肝内 HBV 复制、降低复发风险，成为亟待解答的问题。

中山大学附属第三医院的研究人员开展了一项回顾性研究，旨在探索 HBsAg 血清学逆转的相关因素，并明确 NUCs 巩固治疗在其中的作用。该研究成果发表于《Virology Journal》。

研究人员从 2017 年 1 月至 2021 年 7 月期间，选取了中山大学附属第三医院 220 例经 PEG-IFN 治疗后出现 HBsAg 血清清除的患者。研究的主要技术方法包括：对患者进行至少 96 周的随访，收集相关数据；采用倾向得分匹配（PSM）法，按 1:1 的比例对 NUCs 和非 NUCs 巩固治疗组进行匹配，调整相关因素；运用多种检测试剂和仪器对血清病毒参数进行检测，如用 Elecsys HBsAg II Quant 试剂检测 HBsAg 定量等；部分患者进行肝活检，检测肝内 HBsAg、乙肝核心抗原（HBcAg）和 cccDNA。

研究结果如下：

1. 患者基线特征：220 例患者中，166 例（75.5%）接受非 NUCs 巩固治疗，54 例（24.5%）接受 NUCs 巩固治疗。NUCs 巩固治疗组患者年龄更大，且在抗病毒方案上，该组更多采用 NUCs 和 PEG-IFN 联合治疗，非 NUCs 巩固治疗组 PEG-IFN 单药治疗比例更高。经 PSM 后，两组间各变量差异减小且无统计学意义。
2. 血清学逆转和病毒学复发风险：在 96 周随访中，未进行 PSM 分析时，两组的 HBsAg 血清学逆转率（12/54 vs. 31/166，P=0.709）和病毒学复发率（2/54 vs. 10/166，P=0.759）无显著差异；PSM 分析后，两组的 HBsAg 血清学逆转率（12/53 vs. 13/53，P=1.000）和病毒学复发率（2/53 vs. 4/53，P=0.674）同样无显著差异。
3. HBsAg 血清学逆转的预测因素：多变量分析显示，血清 HBsAb 滴度是 HBsAg 血清学逆转的预测因素（优势比 [OR]，0.388；95% 置信区间 [CI]，0.245 - 0.616；span data-custom-copy-text="\(P0.001\)"P<0.001），而 NUCs 巩固治疗并非独立风险因素。
4. 病毒学复发的预测因素：多变量分析表明，血清 HBsAb 滴度（OR，0.346；95% CI，0.154 - 0.778；P=0.010）是病毒学复发的唯一预测因素，NUCs 巩固治疗不是保护因素。
5. HBsAg 血清学逆转患者的再治疗情况：在 43 例 HBsAg 血清学逆转患者中，接受重复 PEG-IFN 治疗、NUCs 再治疗或密切观察未抗病毒治疗的患者，均有部分再次实现血清 HBsAg 消失。

研究结论与讨论部分指出，NUCs 巩固治疗与 PEG-IFN 诱导 HBsAg 消失患者的 HBsAg 血清学逆转风险降低无关，而较高的血清 HBsAb 滴度是保护因素，这表明宿主免疫力的恢复对预防 HBsAg 逆转至关重要。不过，该研究存在一定局限性，如为回顾性研究、未考虑抗病毒耐药史、缺乏高灵敏度 HBsAg 检测方法、样本来自中国南方等。但总体而言，该研究为 CHB 的治疗提供了重要参考，有助于优化临床治疗方案，明确抗病毒治疗的方向 。