综述：细胞外囊泡在癌症通讯中的作用：我们能读懂的信息及应对策略

《Molecular Cancer》：Extracellular vesicles in cancer′s communication: messages we can read and how to answer

　　

### 细胞外囊泡（EVs）的概述
在肿瘤微环境（TME）中，细胞间的通信就像一场复杂的 “信息战”，而细胞外囊泡（EVs）正是其中的关键 “信使”。EVs 是由肿瘤细胞和基质细胞释放的纳米级囊泡，它们在肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥着重要作用。

EVs 的分类较为复杂，根据大小可分为小 EVs（直径<100 nm 或 < 200 nm ）和中 / 大 EVs（直径>200 nm ） ，还有一类特殊的小于 50nm 的细胞外颗粒。从起源上，又可分为外泌体（40 - 150nm，起源于内体膜）、外切体（从细胞膜直接脱落，包括微囊泡 100 - 200nm 和大肿瘤小体 100nm - 10μm ，大肿瘤小体仅由癌细胞产生）、凋亡小体（50nm - 5μm ，产生于程序性细胞死亡过程）以及新发现的外切粒和超粒（≤50nm ，外切粒为非膜性纳米囊泡，超粒在形态和结构上与外切粒不同）。

EVs 的生物发生过程也各有特点。外泌体的形成需经过内体途径，先是内体膜内陷形成腔内囊泡（ILVs），再由多泡体（MVBs）运输，最后 MVBs 与细胞膜融合释放外泌体。在这个过程中，致癌信号通路会影响相关蛋白，如 ESCRT、Rab GTPases 和 SNARE 蛋白等，促使外泌体携带促肿瘤分子。外切体则直接从细胞膜出芽形成，其形成过程与 Rho GTPases 等相关，癌细胞的膜动态变化会影响外切体的数量和大小。凋亡小体是细胞凋亡时细胞膜起泡形成的，虽然是细胞死亡的产物，但也可能携带致癌信号等影响肿瘤发展。

EVs 在癌症中的作用机制

1. 影响肿瘤微环境：EVs 的成分多样，包含蛋白质、核酸和脂质等，这些成分反映了肿瘤细胞的状态，同时也在肿瘤微环境中发挥着重要作用。例如，EVs 携带的血管内皮生长因子（VEGF）能促进肿瘤血管生成，这是肿瘤生长和转移的关键步骤。当肿瘤细胞快速增殖时，会出现营养和氧气缺乏的情况，此时 VEGF 就像 “血管生成开关”，而 EVs 中的 VEGF 则增强了这一过程。此外，热休克蛋白 90（Hsp90）与外泌体 VEGF 结合，会降低靶向 VEGF - A 的单克隆抗体贝伐单抗的疗效，使肿瘤对血管生成靶向治疗产生耐药性。

2. 参与上皮 - 间质转化（EMT）和转移：肿瘤细胞向恶性转移的过程中，EMT 是一个关键环节。缺氧环境会影响 EVs 的成分，其中包含的 TGF、HIF - α、β - catenin 等 EMT 诱导因子，能促进癌细胞发生 EMT，使其获得更强的迁移和侵袭能力。而且，EVs 还能增加癌细胞的迁移和侵袭性，比如激活基质金属蛋白酶（MMP2 和 MMP9），促进细胞外基质重塑，为癌细胞的转移创造条件。

3. 免疫逃逸和耐药性：在肿瘤与免疫系统的博弈中，EVs 帮助肿瘤细胞逃避机体免疫监视。前列腺癌细胞来源的 EVs 可通过磷酸化 C3 补体成分和过表达 CD59，干扰补体介导的杀伤作用。肿瘤来源的 EVs 还能抑制自然杀伤（NK）细胞的活性，降低其细胞毒性，减少细胞因子分泌。对 T 淋巴细胞，EVs 会通过代谢重编程、传递抑制性分子等方式，抑制其增殖、促进调节性 T 细胞（Tregs）扩张、诱导 T 细胞凋亡和耗竭。此外，EVs 在肿瘤耐药性方面也扮演重要角色，它可以调节耐药基因、转移耐药相关分子，帮助癌细胞排出药物，还能通过传递线粒体 DNA（mtDNA）等方式影响细胞代谢，导致肿瘤对化疗药物产生耐药性。

EVs 在癌症诊断中的应用

EVs 存在于各种体液中，为癌症诊断提供了丰富的信息。通过液体活检检测 EVs，具有非侵入性的优势，能够实时监测肿瘤的变化。选择合适的生物流体进行 EVs 分析至关重要，例如尿液来源的 EVs 可反映肾脏、泌尿生殖道等部位的情况；脑脊液来源的 EVs 有助于脑癌的早期检测；泪液来源的 EVs 则对转移性乳腺癌等有诊断和预后价值。血浆虽然是 EVs 的丰富来源，但其中的其他成分会干扰检测，使得肿瘤来源的 EVs 分离难度较大。

目前已经发现了多种 EVs 相关的生物标志物，对癌症的早期诊断、预后预测和治疗反应评估具有重要意义。在早期诊断方面，循环外泌体 DNA 中高频率的 KRAS 突变可作为早期胰腺癌的指标；GPC1 + 循环 EVs 水平升高有助于消化系统癌症的早期检测；在肺癌中，基于 EVs 的 EGFR T790M 检测为非小细胞肺癌的诊断提供了新方法。在预后预测方面，结直肠癌中 EVs 的 miR - 193a 过表达与肝转移相关；前列腺癌中，转移患者尿液外泌体的 ITGA3 和 ITGB1 表达上调。在治疗反应评估方面，神经母细胞瘤中特定的 EV microRNA 特征可预测临床反应；非小细胞肺癌中，miR - 425 - 3p 可预测对顺铂的治疗反应。

EVs 在癌症治疗中的潜力

1. 作为药物递送载体：EVs 具有低免疫原性和高生物相容性，是潜在的药物递送纳米载体（DDN）。间充质干细胞（MSCs）和免疫细胞是常用的体外 EVs 来源。不过，天然 EVs 存在一些局限性，如半衰期较短、药物递送效率低等。为了克服这些问题，研究者们对 EVs 进行工程改造。内源性改造可通过基因工程让亲本细胞表达所需蛋白，修饰 EVs 表面，或者让细胞携带特定的核酸分子。外源性改造则是直接将药物或治疗剂封装到 EVs 中，还可对 EVs 表面进行修饰，增强其靶向性。例如，通过表面修饰使 EVs 携带趋化因子 CXCR4，可使其特异性地聚集在肿瘤部位，提高治疗效果。

2. 癌症免疫治疗：工程化的 EVs 在癌症免疫治疗中也展现出潜力。肿瘤细胞来源的外泌体可作为癌症疫苗，激发机体的抗肿瘤免疫反应。树突状细胞（DC）来源的 EVs 能激活细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL），促进肿瘤消退。此外，通过调节 DCs 的条件，如用肿瘤特异性抗原处理或用 LPS 刺激，可增强 DC - EVs 的免疫激活能力。

癌症治疗对 EVs 的影响

癌症治疗如放疗和化疗会引发细胞应激，从而改变 EVs 的成分。治疗过程中产生的活性氧（ROS）、DNA 损伤和细胞器损伤等，会促使癌细胞增加 EVs 的产生和释放。ROS 可影响 EVs 的生物发生，EVs 也可能携带氧化损伤的蛋白质，这与癌症幸存者的认知障碍可能有关。DNA 损伤会导致 DNA 通过 EVs 释放到循环中，这些 DNA 有可能整合到受体细胞基因组中，影响细胞功能。此外，治疗引起的内质网（ER）应激会触发未折叠蛋白反应（UPR），这与外泌体分泌和自噬相互关联，对癌症细胞的生存和治疗结果产生影响。

总结与展望

细胞外囊泡（EVs）在癌症的发生、发展、诊断和治疗中都扮演着重要角色。它们作为肿瘤微环境中的 “信息传递者”，为我们理解癌症生物学提供了新的视角。通过深入研究 EVs，我们有望开发出更有效的癌症诊断方法和治疗策略。在未来，进一步探索 EVs 的生物学机制，优化其分离和表征技术，以及开发基于 EVs 的个性化治疗方案，将是癌症研究领域的重要方向。这不仅有助于提高癌症患者的生存率和生活质量，也为攻克癌症这一难题带来新的希望。