综述：丝氨酸 / 苏氨酸激酶 11（STK11）相关附件肿瘤：从生物学特性到治疗影响

《Human Genomics》：Serine/threonine kinase 11 (STK11) associated adnexal tumors: from biology to therapeutic impact

这篇综述聚焦 STK11 相关附件肿瘤，探讨其生物学特性、诊疗现状与挑战。

　　### 丝氨酸 / 苏氨酸激酶 11（STK11）相关附件肿瘤：从生物学特性到治疗影响
女性附件恶性肿瘤虽不常见，但死亡率高，早期诊断困难。丝氨酸 / 苏氨酸激酶 11（STK11）作为肿瘤抑制基因，其失活或突变与多种癌症相关，尤其是 STK11 相关附件肿瘤，多起源于卵巢，发病率低但转移率高，给临床诊疗带来诸多挑战。本文将对 STK11 相关附件肿瘤的研究进展进行综述。

1. 附件肿瘤概述：卵巢癌（OC）和输卵管癌（FTC）

卵巢癌发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中位居第三，死亡率却居首位。2020 年，全球女性中 OC 发病率为 3.7%，死亡率达 4.7%。OC 预后与癌症分期密切相关，晚期患者 5 年总生存率（OS）仅约 25% 。输卵管癌发病率不确定，由于原发灶位置难以确定，其诊断和治疗存在分歧，影响患者预后。

遗传易感性是 OC 发生发展的关键因素。BRCA1/2 是最早被确定与遗传性 OC 相关的基因，此外，TP53、PTEN、CDH1 和 STK11 等基因的改变也与 OC 有关。STK11 基因位于 19 号染色体 p13.3 区域，约 23kb，几乎在所有人体组织中表达，它通过磷酸化至少 14 种蛋白质，在维持细胞能量代谢、极性、生长调控和肿瘤抑制方面发挥重要作用。STK11 失活或突变会引发常染色体显性遗传病 Peutz-Jeghers 综合征（PJS），PJS 患者中 STK11 生殖系突变率为 66 - 94%。在妇科领域，STK11 突变常导致卵巢环状小管性索肿瘤（SCTATs）、宫颈小叶状宫颈腺增生（LEGH）/ 微小偏离性腺癌（MDA）等 。

2. STK11 与 PJS

PJS 全球发病率约为 1/50,000 至 1/250,000，临床特征主要包括黏膜皮肤色素沉着、组织病理学证实的两个或更多 Peutz-Jeghers 息肉（P-J 息肉）以及肿瘤易感性。PJS 患者患癌风险比普通人群高约 18 倍，85% 的恶性肿瘤在 70 岁前发生。在妇科疾病中，PJS 是 SCTATs、MDA 和 LEGH 的促进因素 。

STK11 基因由 9 个编码外显子和 1 个非编码外显子组成，编码含 433 个氨基酸的 STK11 蛋白激酶，包含 N 端非催化结构域、激酶催化结构域和 C 端非催化调节结构域（含 CAAX 盒）。STK11 失活或突变的主要原因包括无义突变、错义突变、移码突变和剪接位点突变。多种信号通路参与 STK11 突变致癌过程，如 AMP 激活蛋白激酶（AMPK） - 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路、Wnt-C-Myc 通路、TP53 突变、TGF-β 抑制和上皮间质转化（EMT）相关生物标志物（波形蛋白、E/C - 钙粘蛋白、细胞角蛋白等） 。

3. STK11 相关附件肿瘤的病例、特征及临床决策

自 1999 年起，陆续有 STK11 相关附件肿瘤病例报道。如 2000 年，研究人员在 PJS 相关 SCTATs 和部分 MDA 病例中检测到 STK11 基因突变 。2007 年报道了一名 4 岁患促性腺激素非依赖性性早熟和卵巢支持细胞瘤（SCT）的女孩，2010 年报道了一名 2 岁患支持 - 间质细胞瘤（SLCT）的女孩，这些病例提示性激素紊乱可能与 STK11 相关附件肿瘤的发生有关 。

综合多例报道，STK11 相关附件肿瘤患者的特征包括附件区肿块（多数为 SCTATs）、典型 PJS 表现、性激素紊乱及其他非特异性临床表现 。

4. STK11 相关附件肿瘤的筛查

普通人群中卵巢癌风险约为 1 - 2%，STK11 突变个体的 OC 风险为 18 - 21%，妇科肿瘤（GO）总风险为 9 - 21% 。美国癌症监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库及相关指南对 OC 易感基因携带者的筛查建议有所不同。考虑到 PJS 相关并发症，对于存在内镜或手术证实的多发息肉（尤其是错构瘤性息肉）、皮肤或黏膜色素沉着（特别是嘴唇、颊黏膜或手指）、确诊的遗传特征和 PJS 家族史的人群，应在 8 岁及以上甚至更早进行附件肿瘤筛查 。

筛查方案包括盆腔检查（PE）、超声检查（US）、CA-125 检测和巴氏涂片（或宫颈细胞学检测）。当 US 提示盆腔内病变不能排除恶性可能时，建议进行磁共振成像（MRI）检查。一般筛查间隔为 1 - 3 年，但对于有 PJS 家族史、明显色素沉着、性激素或内分泌紊乱（尤其是婴幼儿期）的个体，应实施更密集的筛查计划（MISP），筛查间隔可缩短至 1 年 。基因检测适用于具有 PJS 临床特征的低龄个体（2 - 8 岁）或有明确家族史者，但由于 STK11 突变率低且基因检测费用较高，目前难以作为全人群的筛查方法 。

5. STK11 相关附件肿瘤的诊断

STK11 基因异常患者通常有黏膜色素沉着、胃肠道多发息肉、性激素紊乱等症状，部分有 PJS 家族史。肿瘤可起源于卵巢、输卵管、腹膜、宫颈甚至消化系统 。

组织病理学和基因检测是诊断 STK11 相关附件肿瘤的金标准。STK11 相关肿瘤多为 SCTATs，常表现为边界清晰的圆形或椭圆形上皮岛，由环形小管组成，管腔不明显，位于卵巢纤维间质内，间质可含局灶性黄素化细胞和局灶性玻璃样变 。免疫组化（IHC）检测显示，相关肿瘤的 IHC 表达不具有特异性，难以仅通过 IHC 结果确诊，需结合基因检测 。

鉴别诊断时，需综合考虑患者病理特征和基因检测结果。STK11 突变患者除有妇科肿瘤常见症状外，还具有 PJS 相关特征。需与可能的 Wolffian 起源的女性附件肿瘤（FATWO）、性索间质肿瘤、间皮肿瘤、中肾样腺癌（MLA）和子宫内膜样癌等进行鉴别 。

6. STK11 相关附件肿瘤的治疗

部分 STK11 相关妇科肿瘤发生于婴幼儿或生育年龄，恶性程度较低，对于特定 SCTAT 患者，可考虑保留生育功能的手术。但当肿瘤合并其他病理类型时，恶性程度增加，不建议单纯肿瘤切除，应进行必要的淋巴结切除或附件活检 。

STK11 相关 SCTATs 易发生良性病变，但约 1/5 会发生恶变，且比其他性索间质肿瘤更易发生淋巴结转移。MDA 在淋巴结转移和腹膜内播散方面具有较高侵袭性。因此，对于恶性和侵袭性 OC 和 FTC，应严格按照美国国家综合癌症网络（NCCN）指南进行综合分期手术、放疗、化疗、靶向治疗等 。

风险降低的输卵管卵巢切除术（RRSO）在 BRCA1/2 突变携带者中应用广泛，可降低 OC、FTC 或腹膜癌风险 。对于 STK11 突变携带者，预防性 RRSO/RRS/ 卵巢切除术可能是预防 OC/FTC 的重要措施，但由于 STK11 突变风险较低，其临床获益存在争议。预防性手术应综合考虑患者年龄、生育史、恶性风险、基因突变谱系、术后并发症等因素，45 - 50 岁前手术可能临床获益更大 。

目前尚无针对 STK11 的特异性药物，部分针对其他癌症的治疗方法，如针对 KRAS、mTOR、TP53 等信号通路的治疗，或联合 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC），为 STK11 相关妇科肿瘤的治疗提供了潜在方向 。

7. STK11 相关附件肿瘤的预后

目前关于 STK11 相关附件肿瘤大样本且有完整长期随访数据的研究较少。现有研究表明，STK11 突变对免疫检查点抑制剂的疗效有预测价值，但也与较短的中位进展时间和 OS 相关 。免疫治疗似乎可改善 STK11 相关肿瘤患者的预后，但由于部分病例存在误诊且样本量较小，相关预后研究仍面临挑战 。

8. 结论

STK11 相关附件肿瘤具有遗传易感性，多起源于卵巢，常见病理类型为双侧多灶性 SCTATs 伴局灶钙化，常与 PJS 相关 。由于发病年龄较小且恶性潜能较低，通常建议保留生育功能的手术。基因检测对预防 STK11 相关肿瘤至关重要，需结合临床症状和 PJS 家族史进行多学科评估 。预防性附件切除术、化疗和免疫治疗虽有潜在临床益处，但也面临诸多挑战。手术应谨慎进行，综合考虑患者多种因素 。未来还需进一步研究，以开发更有效的筛查、诊断和治疗策略。