利用身高多基因评分识别特发性矮小儿童的遗传倾向，助力精准诊断

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《Genome Medicine》：A polygenic score for height identifies an unmeasured genetic predisposition among pediatric patients with idiopathic short stature

【字体：大中小】 时间：2025年03月20日 来源：Genome Medicine 10.4

编辑推荐：

　　为探究儿童特发性矮小病因，研究人员分析身高多基因评分（），发现其可识别相关遗传倾向，助力诊断。

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　　### 矮小儿童的 “身高密码”：多基因评分带来新突破
在儿科医学领域，儿童身高问题一直备受家长和医生关注。有些孩子身高明显低于同龄人，经过一系列检查后，却找不到明确的病因，这类情况被称为特发性矮小（ISS）。其中，非家族性特发性矮小（ISS-NF）更是让医生和家长困惑不已，传统的评估方法，比如基于父母身高的中亲身高（MPH）计算，很难准确判断这些孩子身高矮小的真正原因，这不仅导致孩子和家长长期处于焦虑状态，还可能进行一些不必要的检查和监测。

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为了破解这一难题，来自范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center）等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Genome Medicine》上。该研究旨在探究身高多基因评分（）能否帮助识别 ISS-NF 儿童的遗传倾向，进而区分他们与其他因生长障碍导致矮小的儿童，为精准诊断提供新的方向。

研究人员利用范德堡大学医学中心的 DNA 生物样本库（BioVU），它与电子健康记录（EHR）相链接，包含了大量参与者的医疗数据和 DNA 样本。研究人员从 BioVU 中筛选出相关的儿童参与者，这些参与者都因矮小问题接受过内分泌科医生的评估。

研究中用到了几个关键技术方法：一是基因分型技术，研究人员使用 Illumina MEGA-Ex 平台进行单核苷酸多态性（SNP）基因分型，并通过密歇根插补服务器将 SNP 插补到单倍型参考联盟（HRC）的 1.1 版本单倍型上，之后利用 PLINK 2.0 进行质量控制；二是统计分析方法，通过多种统计模型，如多变量线性回归模型、多变量逻辑回归模型等，来分析与儿童矮小之间的关系，评估其在鉴别不同矮小类型中的作用。

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下面来看看具体的研究结果：

与儿童矮小的关联：在对 33,637 名成人和 5,581 名儿童的分析中发现，能够解释成人身高变异的 38.1%。在儿童中，与达到矮小诊断标准（身高中位数低于同年龄、同性别预期均值 2 个标准差以上）呈负相关，即越低，儿童达到矮小诊断标准的可能性越高。
不同矮小亚型儿童的差异：对 534 名因不明原因矮小接受评估的儿童进行分析，发现 ISS 儿童的低于其他亚组。其中，ISS-NF 儿童与 ISS-F 儿童的相似，但 ISS-NF 儿童的低于原发性和继发性生长障碍的儿童。这表明 ISS-F 和 ISS-NF 儿童有着相似的多基因矮小倾向，而 ISS-NF 儿童比其他生长障碍儿童携带更强的矮小遗传倾向。
MPH 和预测成人身高的差异：研究人员比较了基于 MPH 和对成人身高的预测结果，发现对于 ISS-NF、ISS-DP 和继发性生长障碍的儿童，预测的成人身高低于 MPH 预测的结果。在有成年后身高测量数据的儿童中，对于 ISS-NF 患者，预测的身高与实际测量身高的差异小于 MPH 预测的差异，而且和 MPH 结合能更好地预测成人身高。
对鉴别 ISS-NF 和生长障碍的作用：研究表明，能够区分 ISS-NF 儿童和病理性生长障碍儿童。在模型中加入后，鉴别 ISS-NF 和原发性生长障碍儿童的曲线下面积（AUC）从 0.67 提高到 0.74，鉴别 ISS-NF 和继发性生长障碍儿童的 AUC 也有显著提升。

综合研究结果和讨论部分来看，这项研究意义重大。首先，研究证实了可以测量 ISS-NF 儿童的多基因矮小倾向，而这种倾向是 MPH 无法完全捕捉到的。将纳入 ISS 的临床评估中，有助于识别那些被传统方法忽视的多基因矮小情况，明确儿童矮小的病因是良性的多基因遗传，还是潜在的疾病导致，从而减少不必要的诊断测试，减轻孩子和家长的负担。其次，该研究也为未来进一步研究儿童矮小的遗传机制奠定了基础，为开发更精准的诊断和治疗方法提供了方向。不过，研究也存在一些局限性，比如研究依赖内分泌科医生的最终诊断，可能无法完全确定潜在的病理原因；父母身高数据来自电子健康记录，可能存在不准确的情况；而且研究主要针对欧洲血统人群，在其他血统人群中的适用性还需要进一步研究。但无论如何，这项研究为解决儿童特发性矮小的诊断难题提供了新的思路和方法，有望在未来的临床实践中发挥重要作用。