《Annals of Intensive Care》：Optimising fluid therapy during venoarterial extracorporeal membrane oxygenation: current evidence and future directions
引言
静脉 - 动脉体外膜肺氧合（Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO）为患有顽固性心源性休克或特定顽固性心脏骤停的危重症患者，提供了一种即时有效的临时机械循环支持手段。在 VA-ECMO 支持的患者中，液体治疗是初始血流动力学复苏的常规组成部分。然而，目前关于液体复苏的最佳剂量、类型和终点仍存在争议。本文旨在对 VA-ECMO 患者液体治疗的相关理论、证据进行总结和探讨。
VA-ECMO 中液体治疗的理论基础
体外和体内实验研究表明，血管内血容量不足 10%，可能会使 ECMO 血流量减少约 50%。这种低流量状态可能导致组织灌注不足和器官功能障碍。在 ECMO 初始阶段，常需进行液体复苏，以维持足够的 ECMO 血流量，并恢复最佳的全身组织灌注。
ECMO 血流量直接依赖于静脉回心血量（Venous return，VR）。根据 Guyton 理论，VR 是指平均体循环充盈压（Mean systemic filling pressure，MSFP）与右心房压（Right atrial pressure，RAP）之差，除以静脉回流阻力（Resistance to venous return，RVR），即VR=(MSFP?RAP)/RVR。VR 的驱动压力是 MSFP 与 RAP 之间的压力梯度，它决定了心输出量。
静脉系统可分为无应力容积（70%）和有应力容积（30%）。无应力容积在血流动力学上不活跃，它填充血管但不会改变跨壁压力。不过，该容积可通过主动静脉收缩被募集，并转移到有应力容积中。有应力容积是指通过血管壁弹性回缩产生正跨壁压力的额外血液。适当的液体复苏可增加有应力容积，进而提高 MSFP 和心输出量。
ECMO 血流量取决于前负荷、后负荷、泵速和流入插管（位置、长度和直径）四个因素。离心式血泵依赖前负荷，在严重低血容量或存在机械性梗阻（如心包填塞、张力性气胸）时，血流量会减少。同时，血泵对后负荷也敏感，当全身后负荷（平均动脉压（Mean arterial pressure，MAP）和全身血管阻力（Systemic vascular resistances，SVR）增加）升高时，血流量会下降。虽然 Guyton 的概念有助于理解 ECMO 流量与 RAP 的关系，但在 VA-ECMO 环境中，其适用性仍存在争议，因为存在体外循环流量与残余心输出量的相互作用、经肺血流量减少以及静脉塌陷对流量限制的影响等因素。尽管如此，静脉回心血量在 ECMO 流量中仍起着关键作用，尤其是在初始复苏阶段，对全身灌注起主要决定作用。除了使用血管升压药将无应力容积转化为有应力容积外，液体复苏仍是增加 ECMO 最大可实现流量的常用选择。
VA-ECMO 中血管内血容量不足及液体复苏的触发因素
血管内血容量不足的原因主要有三个：一是原发疾病过程，心源性休克患者会对缺血 - 再灌注损伤产生全身炎症反应，导致内皮功能障碍和毛细血管渗漏，这种炎症状态会引发血管麻痹，需要使用血管升压药和大量液体来维持足够的血管内容积和最佳血流；二是 ECMO 相关并发症，包括出血事件和微血管紊乱等，出血事件发生率高达 30%，且与医院死亡率相关，常见出血部位有 ECMO 插管、手术部位、胃肠道等，输血需求也很高，而最佳红细胞输血阈值存在争议，同时输血还可能带来多种并发症，ECMO 支持还会影响内皮功能，导致微血管功能障碍；三是潜在的引流不足机制，在血容量不足或泵速过高时，泵产生的过高负压可能导致静脉周期性塌陷，进而使 ECMO 血流量下降，床边可观察到 “电路颤动或震颤” 现象，处理时需综合考虑多种因素，避免盲目进行液体复苏，且不应将 ECMO 回路用作液体输注的血管通路，以防过度复苏和空气栓塞。
VA-ECMO 中液体复苏的目标
优化动脉压在 VA-ECMO 患者的管理中至关重要。MAP 取决于血管张力和 ECMO 流量，而 ECMO 流量又依赖于前负荷。在临床实践中，液体复苏是增加右心室前负荷，进而提高 ECMO 流量和血压的主要管理手段。
目前，VA-ECMO 患者的最佳 MAP 目标尚未明确，平衡低 MAP 时的终末器官低灌注风险，与高 MAP 时增加左心室后负荷、壁应力和肺水肿的风险颇具挑战。同时，关于 ECMO 流量目标也缺乏证据，当前 ELSO（Extracorporeal Life Support Organization）指南建议调整流量，以维持最佳组织灌注和充足的氧输送。此外，除了 ECMO 流量，患者自身的心输出量也是全身循环的主要决定因素，尤其是在恢复阶段。
因此，需要采用个性化动态管理方法，综合考虑主动措施（如通过监测血清乳酸水平和组织灌注标志物来调整流量滴定）和被动措施（如在出现左心室扩张或肺充血时，进行液体限制、主动液体清除或机械减负策略）。
VA-ECMO 支持患者的液体治疗剂量和类型
液体治疗类型
晶体液可根据其张力（等渗、低渗、高渗）、电解质组成和对酸碱状态的影响进行分类。根据 Stewart 方法，pH 值由二氧化碳分压（pCO2?）、总弱酸量（ATOT?，主要是磷酸盐和白蛋白）和强离子差（Strong ion difference，SID，主要是钠和氯离子之间的总差值）三个独立变量调节。血浆 SID 通常约为 40mEq/L，会趋向于输注晶体液的 SID。在 VA-ECMO 支持的初始复苏阶段，若需大量输注晶体液，可能会导致液体引起的酸碱平衡紊乱。例如，快速输注大量 SID 为零的生理盐水作为 ECMO 预充液或负荷液，可能会导致稀释性高氯性酸中毒。
为解决这一代谢并发症，平衡或缓冲溶液被认为是不平衡生理盐水的替代选择。这些溶液的特点是氯化物负荷较低，且含有可代谢为碳酸氢盐的缓冲剂，从而产生碱化作用，如乳酸林格氏液中的乳酸，以及 Plasmalyte 中的葡萄糖酸盐和醋酸盐。
尽管缺乏晶体液代谢特征对 VA-ECMO 患者临床结局影响的数据，但仍有一些实践问题值得关注。相同的液体治疗，其代谢效应和临床结局可能因患者的基础状况（如 ECMO 植入的早期或晚期、ECMO 启动前的器官衰竭状态、ECMO 前低灌注和代谢性酸中毒的严重程度）而异。同时，应考虑某些晶体液（如乳酸和醋酸林格氏液）的相对低渗性，这些溶液常用于复苏和维持输液，在 ECMO 患者中，其作为日常输入的重要部分，可能会导致组织水肿。此外，在 ECMO 支持期间管理液体和血液制品时，还需考虑凝血功能受损的风险，应避免使用合成胶体和柠檬酸盐缓冲的晶体液。关于 ECMO 预充液的选择，数据较少，目前常使用等渗晶体液预充 ECMO 回路，对于体重小于 20kg 的患者或在回路更换时，可考虑使用血液预充，还需评估不同晶体液预充对 ECMO 患者代谢状态和结局的影响。
在胶体液中，白蛋白作为复苏液在 ECMO 环境中的作用已得到研究。有回顾性研究表明，使用白蛋白与改善生存相关，但也有研究指出低白蛋白血症对 ECMO 支持的心源性休克患者生存有不利影响。近期的动物研究显示，白蛋白输注在减少晶体液负荷方面有效，但在乳酸清除和舌下毛细血管微血管参数方面，与标准治疗无显著差异。由于这方面数据稀缺，还需开展特定研究，以探究白蛋白替代治疗对 ECMO 患者血流动力学、微血管内皮功能、组织水肿和器官损伤的影响。
液体治疗剂量
在 VA-ECMO 支持的炎症急性期，适当的液体管理至关重要。然而，目前缺乏关于最有效液体复苏策略（限制性与开放性策略）的证据，ELSO 指南也未对此给出建议。两项回顾性观察研究表明，在成人 VA-ECMO 患者的前 24 小时内，早期开放性静脉输液治疗会对结局产生不利影响。近期的大型动物模型研究也显示，高容量复苏会损害肾功能并增加肠道组织水肿。但现有研究多为回顾性和单中心设计，无法确定液体剂量与死亡率之间的因果关系，且大量液体与不良结局相关，并不意味着限制性策略就会带来更好的结果。
液体过载与结局
“液体过载” 这一术语存在歧义，它不应与 “血容量过多” 混淆。血容量过多是指血管内过度充盈，可能伴有水肿，但水肿并不总是与血容量过多相关，在急性病患者出现毛细血管渗漏时，可能会同时存在水肿和血管内低血容量。因此，一些作者建议避免使用 “液体过载” 这一误导性术语，而使用 “液体蓄积”，当液体蓄积导致器官功能障碍时，被称为 “液体蓄积综合征”。
越来越多的证据表明，液体过载会对生存和器官功能产生负面影响，尤其是肾脏。多项回顾性研究表明，正性液体平衡与死亡率增加相关，在不同类型的 ECMO 患者中，较高的累积液体平衡与 90 天死亡率升高有关，在接受体外心肺复苏（Extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR）的患者中，更高的液体平衡也与不良结局相关。
在肾脏结局方面，过多的正性液体平衡与急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）的发生相关，在 ECMO 患者中，较高的液体平衡四分位数与 AKI 发生率增加有关，在接受 ECPR 的患者中，正性液体平衡还与 AKI 和肾脏替代治疗（Renal replacement therapy，RRT）的使用显著相关。
此外，过多的正性液体平衡还与神经系统不良结局相关，在接受 ECPR 的院外心脏骤停（Out-of-hospital cardiac arrest，OHCA）患者中，入住 ICU 第一天的过多正性液体平衡，与出院时脑功能分类（Cerebral performance category，CPC）评分 3 - 5 分的不良神经系统结局显著相关。在肺部方面，虽然关于液体过载对 VA-ECMO 患者肺功能和恢复影响的数据较少，但回顾性研究显示，正性液体平衡的 ECMO 患者在第 60 天的机械通气无天数较少，为减少 VA-ECMO 期间的肺充血，可采取肺保护性通气、左心室减负策略和在心肌恢复且外周灌注满意时降低 ECMO 流量等措施。
血流动力学监测与液体反应性评估
对 ECMO 支持患者进行血流动力学监测，应涵盖患者自身的心输出量、ECMO 血流量以及全身和区域灌注充足性评估三个维度。血流动力学监测工具在 ECMO 支持的各个阶段都很有用，可用于评估容量状态、液体反应性，并指导液体清除。预测液体反应性有助于个体化液体管理，避免 VA-ECMO 患者过度容量复苏。然而，一些动态前负荷指标（如每搏输出量变异度（Stroke volume variation，SVV）、脉压变异度（Pulse pressure variation，PPV）、腔静脉变异度或经肺热稀释衍生的容积变量）的准确性，可能会受到低潮气量通气、ECMO 流入插管和指示剂进入体外循环等因素的影响。
在众多液体反应预测指标中，超声心动图评估每搏输出量变化（特别是液体冲击或激发试验后左心室流出道速度时间积分（Velocity time integral，VTI）的变化），是临床实践中最常用的预测液体反应性的工具。但动脉波形的搏动性对超声心动图评估患者自身心输出量有显著影响，在完全支持的 ECMO 患者中，动脉搏动消失会影响主动脉 VTI 衍生的心输出量测量。超声心动图在 ECMO 环境中虽至关重要，但也存在局限性，如在低自身心输出量和心律失常时重复性差、无法进行床边连续监测且需要专业技术。因此，应将超声心动图指标与其他血流动力学数据相结合，采用多参数方法，并了解体外循环与自身循环之间的动态相互作用。
混合静脉血氧饱和度（Smv?O2?）反映了氧输送（DO2?）与氧消耗（VO2?）之间的平衡，可在 VA-ECMO 支持患者中常规评估，但需要放置肺动脉导管。中心静脉血氧饱和度（Scv?O2?）和膜前肺氧饱和度（Spre?O2?）可作为评估组织灌注效果的替代指标，低Scv?O2?值（低于 65 - 70%）表明氧输送与消耗不匹配，可通过增加 ECMO 流量（如进行液体复苏或提高泵速）和 / 或输注红细胞来改善氧输送。
此外，动静脉二氧化碳分压差（Pv?a?CO2? gap）也是组织低灌注的标志物，其升高与 VA-ECMO 支持的心源性休克患者死亡率增加相关，除了具有预后价值外，若假定宏观循环与微循环之间的血流动力学一致性得以保留，该指标还可作为 ECMO 患者液体复苏的目标。
近期，在 VA-ECMO 支持患者中，还出现了两种新的有用的床边工具，即头低足高位试验（Trendelenburg maneuver）和毛细血管再充盈时间（Capillary refill time，CRT）。研究表明，头低足高位试验使 VTI 增加至少 10%，是预测液体反应性的可靠参数，但该研究排除了低脉压（<15mmHg）的 ECMO 患者，限制了结果的普遍性。还有研究报道，液体冲击后 CRT 降低 23%，可预测 VTI 增加 10%，使用床边自动毛细血管再充盈装置可能会提供更可靠的测量，并有助于减少观察者间的差异。
血流动力学监测，尤其是动态监测方法，可实现液体管理的个体化。这种基于优化每搏输出量的个体化液体策略，也称为目标导向液体治疗，它结合了液体在氧输送和组织灌注方面的潜在益处，同时可防止过度输液带来的不良影响，目前该策略在大手术中被推荐用于降低围手术期并发症的发生率，但在 ECMO 环境中缺乏科学证据，也没有研究比较优化、限制性和开放性液体复苏策略。
液体耐受性的概念
在危重症患者中，正从液体反应性概念向液体耐受性概念转变。液体耐受性概念旨在预防静脉充血及其对器官功能的有害影响，静脉充血可通过静脉超声过度评分（Venous Excess Ultrasound，VExUS）来量化，该评分用于评估下腔静脉以及肝静脉、门静脉和肾静脉波形的变化。然而，目前缺乏在 VA-ECMO 患者中探索这一概念的数据，尚不清楚 VExUS 方法在 ECMO 撤机阶段，对指导液体清除的有效性。
VA-ECMO 中液体治疗的动态方法
针对危重症患者的液体治疗，可分为四个动态阶段，通过 S.O.S.D. 或 R.O.S.E.（Rescue or salvage，Optimization，Stabilization，Evacuation or de-escalation）两个首字母缩写来概括，这一概念模型也适用于 VA-ECMO 支持的患者，每个阶段都与 ECMO 支持过程的相应阶段相匹配。
复苏阶段（Resuscitation phase，R 阶段）发生在 ECMO 植入后的最初几个小时内，对应 ECMO 的抢救阶段。此阶段常因毛细血管渗漏和潜在的出血并发症，导致严重的血管内液体不足，通常需要大量液体复苏，以确保足够的 ECMO 血流量。
优化阶段（Optimization phase，O 阶段）在 ECMO 启动后的 24 - 48 小时内。该阶段的目标是调整组织灌注，对于 VA-ECMO 支持的心源性休克患者，首要任务是通过使用药物（如正性肌力药物）或机械方法（如主动脉内球囊反搏或微轴流泵）进行额外的排气策略，预防和减少左心室扩张及随后的肺充血。
稳定阶段（Stabilization phase，S 阶段）在休克缓解后的数天内发展，对应恢复阶段。在此阶段，液体治疗仅用于持续的维持和补充，目标是实现液体平衡。VA-ECMO 患者自身心脏恢复的表现为脉压增加和超声心动图显示的收缩力改善。
撤离阶段（Evacuation phase，E 阶段）从自发或诱导的液体清除（如使用利尿剂或 RRT）开始，需要进行目标导向的液体清除，以实现负液体平衡，对应 ECMO 的撤机阶段。国际 ELSO 指南建议 “将细胞外液体积恢复至干重并维持”，在选择药物和机械液体清除方式时，指南推荐首选利尿剂治疗，若利尿剂反应不足以实现负液体平衡，可通过专用导管或直接添加到 ECMO 回路中进行 RRT。关于 RRT 启动的最佳时机，虽然有研究表明在儿科 ECMO 患者中早期启动 RRT 有益，但在成人中缺乏证据支持，目前的共识是，ECMO 患者启动 RRT 的决策应基于非 ECMO ICU 患者的常规指征。
知识差距与未来研究方向
目前，关于 VA-ECMO 支持患者液体管理的证据稀缺，且大多为小规模回顾性观察研究，患者在年龄、病情严重程度、ECMO 类型和适应症等方面存在异质性，尚无前瞻性研究。因此，在液体治疗的类型（生理盐水与平衡晶体液）和剂量（限制性与开放性）等方面仍存在诸多问题。
鉴于现有证据，为优化 ECMO 患者的液体管理、避免液体过载的有害影响并减少血液制品暴露，可采取以下实际措施：一是进行血流动力学监测，以实现适当的宏观和微观循环支持；二是进行患者血液管理，采用目标导向的输血策略；三是明确血管加压素或白蛋白等二线治疗的地位，以减少初始复苏阶段输注的晶体液量。
结论
尽管目前数据存在证据不足和局限性，但通过这篇综述，仍可确定至少三个具有潜在实践建议的进一步研究方向：一是液体治疗应个性化，结合动态血流动力学方法，并密切监测每日体重和液体<【平衡，在保证足够的 ECMO 流量和组织灌注的同时，避免液体蓄积带来的不良影响；二是鉴于生理盐水诱导的高氯血症的负面影响日益凸显，应密切监测 ECMO 支持患者的氯离子水平，尤其是在早期复苏阶段，白蛋白可作为二线液体治疗选择；三是肾脏替代治疗在 VA - ECMO 撤机阶段，可能有助于减轻液体过载。
