免疫性血栓性血小板减少性紫癜治疗新挑战：caplacizumab 治疗期间 ADAMTS13 抑制剂升高现象探究

《Annals of Hematology》：Challenges in managing iTTP: insights into ADAMTS13 inhibitor boosting during caplacizumab therapy

研究人员针对 iTTP 治疗中 caplacizumab 引发的 ADAMTS13 抑制剂升高问题开展研究，发现其会延迟 ADAMTS13 恢复，强调监测和干预的重要性。

　　免疫性血栓性血小板减少性紫癜（immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura，iTTP）是一种极为罕见却能危及生命的疾病。想象一下，患者体内的血小板如同遭遇了一场 “暴风雨”，数量急剧减少，严重的血小板减少（thrombocytopenia）让身体的凝血功能出现异常；红细胞也未能幸免，发生溶血，导致溶血性贫血（hemolytic anemia）。不仅如此，微血管中形成的微小血栓还会随着血液循环到达各个重要器官，造成心血管和神经系统等终末器官的缺血性损伤，就像给这些器官的 “生命通道” 设置了重重障碍，严重威胁着患者的生命健康。

在过去，治疗 iTTP 主要依靠治疗血浆置换（therapeutic plasma exchange，TPE），通过这种方法去除患者体内的抗 ADAMTS13（a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type-1 motif, member 13）自身抗体和超大分子量的血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）多聚体，同时补充具有正常功能的 ADAMTS13，从而降低患者的死亡率。然而，即便如此，仍有不少患者在急性期因为心脏严重缺血导致的心脏骤停而不幸离世。

直到 caplacizumab 这种抗 VWF A1 纳米抗体的出现，为 iTTP 的治疗带来了新的曙光。它能够干扰 VWF A1 与血小板上表达的糖蛋白 1b 的结合，不仅可以预防致命的血栓事件，还能加快血小板计数恢复正常的速度。基于众多临床试验和实际治疗数据，caplacizumab 联合标准治疗方案（TPE 和免疫抑制剂），大大缩短了血小板恢复正常的时间，减少了 TPE 的治疗次数，显著提高了患者的生活质量，保障了患者在急性期治疗的安全性。

但 caplacizumab 并非万能的 “神药”。它虽然能缓解症状，却无法阻止抗 ADAMTS13 自身抗体的产生，甚至可能导致 ADAMTS13 抑制剂升高，延缓 ADAMTS13 活性的恢复。如果在 ADAMTS13 活性未充分恢复时就停用 caplacizumab，iTTP 的症状会立刻卷土重来，引发严重的器官损伤。此前就有研究发现，使用 caplacizumab 治疗的患者，ADAMTS13 活性恢复正常的时间明显延迟，而且体内的抑制剂和抗 ADAMTS13 IgG 水平在治疗过程中一直居高不下。

为了深入了解这一问题，来自日本奈良医科大学（Nara Medical University）等多个机构的研究人员 Haruyuki Tanaka、Kazuya Sakai 等开展了相关研究。他们对日本 TTP 登记处 2022 - 2024 年期间使用 caplacizumab 治疗的 iTTP 患者数据进行了分析。

研究人员采用的主要技术方法包括：对患者进行 ADAMTS13 检测以确诊 iTTP；收集患者临床资料和血液样本，跟踪治疗过程中各项指标变化。研究样本来源于日本 TTP 登记处的患者队列。

研究结果如下：

• 病例分析：研究人员详细分析了 3 例具有挑战性的病例。在病例 1 中，一位 38 岁男性患者出现意识改变、恶心、疲劳等症状，经诊断为 iTTP。在接受 TPE 和 caplacizumab 等治疗后，血小板计数虽有所上升，但 ADAMTS13 抑制剂水平却显著升高，ADAMTS13 活性持续处于低水平。为此，医生不得不为他再次进行 TPE 治疗，并使用了利妥昔单抗（rituximab）和环磷酰胺（cyclophosphamide）等免疫抑制剂来控制病情，患者最终在住院 112 天后出院。病例 2 中的 49 岁女性患者，同样在治疗过程中出现 ADAMTS13 抑制剂反弹，血小板计数下降。经过多次调整治疗方案，包括增加 TPE 次数、使用 rituximab 和 cyclophosphamide，患者的病情才逐渐稳定，ADAMTS13 抑制剂水平下降，ADAMTS13 活性开始恢复。病例 3 的 48 岁女性患者，在治疗过程中因严重过敏反应暂停 TPE，随后出现 ADAMTS13 抑制剂大幅升高。尽管医生采取了多种措施，如使用 cyclophosphamide、延长 caplacizumab 使用时间、再次进行 TPE 等，患者的治疗过程依然充满波折，不过最终 ADAMTS13 活性达到正常水平，抑制剂未检测到，患者出院。
• caplacizumab 的影响：caplacizumab 联合治疗虽然能让 iTTP 患者免受致命血栓事件的威胁，提前停止 TPE 治疗，但会延迟 ADAMTS13 活性恢复正常的时间。在使用 caplacizumab 治疗的患者中，ADAMTS13 活性达到 30% 以上的时间明显长于未使用该药物的患者，而且在规定时间内无法达到这一水平的可能性是后者的 6 倍。
• 新治疗方案的可行性：一种不使用 TPE，仅联合 caplacizumab 和免疫抑制剂的新治疗方案正在研究中。初步研究结果显示，该方案在血小板恢复正常时间、治疗效果、病情恶化、难治性和死亡率等方面，与传统 TPE 治疗方案相比，没有显著差异。然而，部分患者在采用该方案时，存在 ADAMTS13 抑制剂严重升高的潜在风险，这就需要通过 TPE 去除循环中的自身抗体。

研究结论和讨论部分指出，caplacizumab 在 iTTP 治疗中虽然有显著效果，但 ADAMTS13 抑制剂升高的问题不容忽视。对于存在 ADAMTS13 抑制剂严重升高风险的患者，TPE 仍然是不可或缺的治疗手段。未来，需要进一步研究如何根据患者初始 ADAMTS13 抑制剂滴度等因素对患者进行分层，优化免疫抑制策略，以识别出那些可能出现严重抑制剂升高的患者。同时，还需要不断完善治疗方案，确保在 ADAMTS13 活性持续恢复的情况下，能够安全停用 caplacizumab。这项研究成果发表在《Annals of Hematology》上，为 iTTP 的临床治疗提供了重要的参考依据，有助于医生更好地应对 iTTP 治疗过程中的复杂问题，提高患者的治疗效果和生活质量。