新型螺吲哚啉喹唑啉二酮类化合物在逆转癌细胞多药耐药中的潜力研究

《Molecular Diversity》：Spiroindoline quinazolinedione derivatives as inhibitors of P-glycoprotein: potential agents for overcoming multidrug resistance in cancer therapy

为解决化疗中多药耐药（MDR）难题，研究人员探究螺吲哚啉喹唑啉二酮逆转 MDR 潜力，成果显著。

　　多药耐药（Multidrug resistance，MDR）给化疗效果带来了巨大挑战。本研究旨在探究螺吲哚啉喹唑啉二酮在逆转由 P - 糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）过表达介导的癌细胞多药耐药方面的效果。研究人员合成了一系列螺 [吲哚啉 - 3,2′- 喹唑啉]-2,4′(3′H)- 二酮衍生物（化合物 5a-5l），并运用流式细胞术分析这些化合物促进罗丹明 123（rhodamine 123，Rhd123）在 MES-SA/DX5 细胞系中积累的能力。同时，采用 MTT 法评估化合物逆转耐药的效果。此外，通过对接研究和分子动力学模拟探究这些化合物与 P-gp 转运体的相互作用。在多药耐药癌细胞中的 Rhd123 积累实验表明，大多数化合物，尤其是 5f、5g、5h、5i、5j、5k 和 5l，展现出作为 P-gp 抑制剂的巨大潜力。在测试的衍生物中，化合物 5g 和 5l 效果最佳，与未处理的细胞相比，可使 Rhd123 积累增加高达 12.9 倍。另外，在异吲哚酮环上带有甲基苄基（5f）、苄基（5g）、戊基（5h）、对溴苄基（5i）、对氯苄基（5j）、二氯苄基（5k）和叔丁基苄基（5l）取代基的化合物 5f 至 5l，在非毒性浓度下能有效恢复耐药 MES-SA/DX5 细胞对阿霉素的敏感性。其中，5 μM 的化合物 5l 抑制潜力最高，与对照组相比，可使阿霉素的 IC₅₀值降低 10.1 倍。此外，计算机模拟研究确定了测试化合物与 P-gp 外排功能关键残基的潜在相互作用。该研究表明，合成的螺吲哚啉喹唑啉二酮有望成为逆转癌细胞多药耐药的有效药物。