AI 助力筛选 WEE1 激酶抑制剂，为精准肿瘤治疗带来新希望

《Molecular Diversity》：Integrated AI and machine learning pipeline identifies novel WEE1 kinase inhibitors for targeted cancer therapy

研究人员借助 AI 的 MORLD 平台筛选 WEE1 抑制剂，发现 MORLD5036 有潜力，推动精准肿瘤学发展。

　　癌症中细胞周期的失调凸显了靶向 WEE1 激酶（G₂/M 检查点的关键调节因子）的治疗潜力。本研究利用人工智能（AI）驱动的方法，尤其是 MORLD 平台，来识别新型 WEE1 抑制剂。以经过临床验证的 WEE1 抑制剂为参考，研究人员生成了 20,000 种结构多样的化合物，这些化合物在结合亲和力、合成可及性和类药性方面都进行了优化。通过严格的化学信息学流程（包括 PAINS 过滤、理化性质评估和分子指纹分析），这个化合物库被精挑细选至 242 个有前景的候选物。利用 UMAP 进行降维以及通过 K 均值聚类，能够对结构独特的先导化合物进行优先级排序。分子对接研究突出了两种化合物 MORLD5036 和 MORLD6305，它们具有卓越的结合亲和力，并且能与 WEE1 活性位点的关键残基相互作用。分子动力学模拟和 MM-GBSA 结合自由能计算进一步证实 MORLD5036 是最稳定且最具潜力的抑制剂。骨架分析揭示了与现有抑制剂不同的新型化学型，提升了知识产权方面的潜力。全面的 ADME 分析证实了其良好的药代动力学特性，而合成可及性评估表明该化合物在实验验证方面具有可行性。所确定的先导化合物 MORLD5036 展现出良好的药代动力学特性和新型化学型，使其成为依赖 WEE1 介导的细胞周期控制的癌症的潜在治疗候选药物。这种集成的、由 AI 驱动的流程加快了下一代 WEE1 抑制剂的筛选，为精准肿瘤学的发展铺平了道路。与依赖现有数据集的传统方法不同，本研究利用 MORLD 的强化学习框架自主生成抑制剂，能够探索未知的化学空间。这些研究结果表明，MORLD5036 在计算层面是一个有前景的 WEE1 抑制剂候选物，值得进一步开展实验验证。