MAPT 突变与肌萎缩侧索硬化：解锁神经退行性疾病新奥秘

《Journal of Neurology》：MAPT mutations in amyotrophic lateral sclerosis: clinical, neuropathological and functional insights

研究人员分析 470 例 ALS 患者全外显子测序数据，发现 MAPT 突变与 ALS 相关，该成果意义重大。

　　

探索神经退行性疾病的神秘关联：MAPT 突变与肌萎缩侧索硬化

在神经科学的领域中，肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）和额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia，FTD）就像两座神秘的山峰，它们处于同一疾病连续体，背后是 TDP43 病理在 “暗中操控”。而 Tau 蛋白相关疾病，通常和认知问题或非典型帕金森症联系在一起。虽说偶尔有报道提到 MAPT（微管相关蛋白 Tau，Microtubule - Associated Protein Tau）突变与运动神经元受累有关，但这种情况十分罕见。长久以来，科研人员一直困惑：MAPT 在 ALS 的发展中到底扮演着怎样的角色？为了解开这个谜团，科研人员踏上了探索之旅。

法国的研究团队肩负起了这项艰巨的研究任务。他们的研究成果发表在《Journal of Neurology》上，为我们理解 ALS 的发病机制带来了新曙光。该研究通过深入分析，明确了 MAPT 突变与 ALS 之间的关联，这一发现意义非凡，不仅为 ALS 的遗传诊断开辟了新方向，还为未来的靶向治疗点亮了希望之光。

在这场科研探索中，研究人员采用了多种关键技术方法。他们收集了 470 例法国 ALS 患者的样本，这些患者涵盖了家族性（Familial ALS，FALS）和散发性（Sporadic ALS，SALS）病例，并且均不携带 C9orf72、SOD1、TARDBP 和 FUS 这 4 种主要 ALS 致病基因突变。研究人员对这些样本进行全外显子测序（Whole Exome Sequencing，WES）分析，筛选出 MAPT 变异体，之后运用 Sanger 分析进行验证。同时，他们对患者的尸检组织进行神经病理学分析，还利用多种生物信息学工具预测突变对蛋白质结构和功能的影响，并通过细胞培养实验研究突变的功能影响。

下面，让我们深入了解一下具体的研究结果：

• 遗传研究：发现两个关键 MAPT 突变：研究人员对 470 例 ALS 患者的 WES 数据库进行详细分析，发现了两个位于 Tau 微管结合域的 MAPT 基因突变。其中，p.I308T 突变位于 R3 区域，是在一名早发性 ALS 患者中发现的新突变；p.P364S 突变位于 R4 区域，在 3 个家族性 ALS（FALS）家庭中被反复发现，并且在一个家族的两位表亲中证实了该突变与疾病的共分离现象。通过生物信息学分析预测，这两个突变均具有潜在危害性。

• 临床特征：突变患者符合 ALS 诊断标准：研究涉及的 5 例 MAPT 突变患者均被诊断为 ALS。携带 p.P364S 突变的 4 例患者来自 3 个独立家庭，他们发病年龄在 40 - 70 岁之间，首发症状多样，包括呼吸首发和垂头综合征等罕见表现，部分患者还出现认知障碍。携带 p.I308T 突变的患者为年轻散发性 ALS 患者，以远端上肢起病，疾病过程中未出现认知症状。这些患者的平均生存期为 46.4 个月。

• 神经病理学分析：发现异常 Tau 积累：对携带 p.P364S 突变的患者进行尸检，结果显示其大脑多个区域存在过度磷酸化的 Tau 蛋白积累，在运动皮层尤为显著，还出现了类似 Pick 氏体的包涵体。同时，在患者肌肉组织中发现了 Tau - C3 阳性的圆形结构，这在其他 FALS 患者和对照组肌肉中均未出现。

• 细胞研究：突变影响细胞骨架和线粒体运输：研究人员将野生型和突变型 MAPT 构建体转染到 NSC - 34 运动神经元细胞系中。结果发现，两种突变型 Tau 均在细胞中呈现异常分布，形成 “肿胀结构” 或 “团块”，导致微管网络紊乱。并且，线粒体在这些团块中聚集，线粒体运输受到损害，代谢活性也有所下降，这表明 MAPT 突变会导致细胞骨架紊乱，进而破坏线粒体动力学。

综合上述研究结果，研究人员详细阐述了一组携带 MAPT 突变且符合 ALS 诊断标准的患者案例。这是首次对大量 FALS 和早发性 ALS 患者进行 MAPT 突变筛查的研究，从临床、神经病理学和功能等多方面为 ALS 与 MAPT 变异之间的关联提供了有力证据。根据研究结果，美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）将 p.I308T 重新分类为 4 类（可能致病），p.P364S 重新分类为 5 类（致病）。这一研究支持将 MAPT 分析纳入 ALS 患者的遗传诊断筛查中，特别是对于家族性和年轻病例，以及呼吸首发等罕见表现的患者。考虑到目前针对 MAPT 的反义寡核苷酸（ASOs）和免疫疗法正在不断发展，这些携带 MAPT 突变的 ALS 患者未来有望从靶向治疗中获益。不过，该研究也存在一些局限性，如缺乏脊髓样本、研究对象为高度选择人群、细胞研究模型具有一定局限性等。但总体而言，这项研究为我们理解 ALS 的发病机制和遗传诊断提供了重要线索，为未来的研究和治疗开辟了新的方向。