慢性每周注射罗扎诺利昔单抗治疗全身型重症肌无力的研究成果显著

《Journal of Neurology》：Safety and efficacy of chronic weekly rozanolixizumab in generalized myasthenia gravis: the randomized open-label extension MG0004 study

为评估罗扎诺利昔单抗（rozanolixizumab）治疗全身型重症肌无力（gMG）的长期安全性和疗效，研究发现其耐受性良好且疗效持久，意义重大。

　　

研究背景

全身型重症肌无力（generalized myasthenia gravis，gMG）是一种罕见的慢性神经肌肉疾病，患者会出现肌肉无力和疲劳症状，且症状会随肌肉重复运动而加重，严重时还可能出现危及生命的肌无力危象。这种疾病由致病性自身抗体引起，这些抗体与神经肌肉接头后膜上的重要蛋白结合，干扰神经信号传递。大约 80% 的 gMG 患者乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）自身抗体呈阳性，5 - 8% 的患者肌肉特异性酪氨酸激酶（muscle-specific tyrosine kinase，MuSK）自身抗体呈阳性。

目前，传统治疗方法如皮质类固醇和非甾体免疫抑制剂，主要是控制症状，无法从根本上治疗疾病，还会带来不良事件和感染风险增加等问题。而静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）或血浆置换（plasma exchange，PLEX）虽可用于治疗病情加重或难治性疾病，但需要在医生监督下长时间给药，给患者带来诸多不便。因此，寻找更安全有效的治疗方法迫在眉睫。

在这样的背景下，来自多个研究机构的研究人员开展了相关研究，致力于探索新的治疗方案，以改善 gMG 患者的治疗现状。该研究成果发表在《Journal of Neurology》上。

研究方法

研究人员开展了一项名为 MG0004（NCT04124965）的 3 期、多中心、随机、开放标签扩展研究。该研究是在双盲、安慰剂对照的 MycarinG 研究（NCT03971422）基础上进行的。

参与 MycarinG 研究且符合条件的患者，被重新随机分为两组，分别接受每周一次皮下注射 7mg/kg 或 10mg/kg 的罗扎诺利昔单抗（rozanolixizumab），最多可注射 52 次，之后还有 8 周的观察期。研究的主要目的是评估长期每周使用罗扎诺利昔单抗治疗 gMG 患者的安全性和耐受性，主要安全终点为治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）以及导致研究药物停用的 TEAEs。次要目的是评估药物的长期疗效，包括评估重症肌无力日常生活活动（Myasthenia Gravis Activities of Daily Living，MG-ADL）评分、重症肌无力综合（Myasthenia Gravis Composite，MGC）评分、定量重症肌无力（Quantitative Myasthenia Gravis，QMG）总评分等指标的变化，以及研究期间救援治疗的使用情况12。

研究中对符合条件的患者邀请参与，未进行正式的样本量计算。采用描述性统计分析方法，对分类变量计算患者数量和百分比，对连续变量计算均值或中位数及变异度量。安全性结果针对接受≥1 剂罗扎诺利昔单抗的患者（安全集）进行评估，疗效和药效学结果则根据首次接受的剂量在安全集中报告。

研究结果

1. 患者入组与治疗情况：共有 71 名患者从 MycarinG 研究进入 MG0004 研究并重新随机分组，其中 1 名患者未接受治疗被排除，最终 70 名患者接受了至少 1 剂罗扎诺利昔单抗治疗。两组患者在人口统计学和基线特征上基本平衡，但 7mg/kg 组在北美接受治疗的患者比例更高，且该组中在 MycarinG 观察期需要救援治疗但选择进入 MG0004 研究接受罗扎诺利昔单抗治疗的患者较少。患者总体平均治疗持续时间为 23.3 周，7mg/kg 组和 10mg/kg 组分别为 22.9 周和 23.7 周，大部分患者接受了≥18 次每周注射，53 名患者因转入 MG0007 研究而永久停止 MG0004 研究，8 名患者接受了最多 52 次注射345。
2. 安全性：总体上，85.7%（60/70）的患者报告了 TEAEs，最常见的 TEAEs 包括头痛、腹泻、血免疫球蛋白 G（immunoglobulin G，IgG）降低等。大部分 TEAEs 为轻度或中度，严重 TEAEs 报告率为 24.3%（17/70），仅头痛和 MG 病情加重在超过 1 名患者中被报告为严重 TEAE。12.9%（9/70）的患者报告了严重 TEAEs，但研究者认为均与罗扎诺利昔单抗治疗无关。感染发生率为 28.6%（20/70），无机会性、严重或重度感染，也无感染导致治疗中断或研究退出。超敏反应和注射部位反应发生率较低，且均无严重事件或导致治疗中断、研究退出的情况。总体生命体征、心电图、血液学、临床化学和尿液分析实验室结果随时间保持稳定678。
3. 疗效：在两个剂量组中，MG-ADL 总评分从 MG0004 基线开始均有临床意义的改善，10mg/kg 组在多数时间点的改善程度大于 7mg/kg 组，最大平均降幅分别为 4.1 和 3.1。MGC 和 QMG 总评分也呈现类似趋势，且在肌肉无力疲劳、身体疲劳和延髓肌肉无力等 MG 症状患者报告结局（Patient-Reported Outcome，PRO）量表评分，以及 MGII 和 MG-QoL 15r 评分中均观察到改善。在 32.7 患者年的治疗期间，只有 4 名患者接受了救援治疗91013。
4. 药效学和免疫原性：两个剂量组在治疗第 2 周时，总 IgG 均迅速下降，最大降幅分别达到 75.6% 和 79.9%，各 IgG 亚类也有类似趋势。AChR 抗体水平也快速下降，第 9 周时，7mg/kg 组和 10mg/kg 组的中位数降幅分别为 60.1% 和 61.5%。53.6%（37/69）的患者产生了治疗相关的抗药物抗体（anti-drug antibodies，ADAs），其中 26.1%（18/69）为中和性 ADAs，但 ADAs 的产生对疗效和药效学无临床意义的影响1112。

研究结论与讨论

MG0004 研究表明，长期每周注射罗扎诺利昔单抗治疗 gMG 总体耐受性良好，其安全性与之前的 MycarinG 研究及 MG0007 研究中重复周期治疗的安全性相似。虽然不同剂量组在 TEAEs 发生率上存在差异，但难以明确比较且原因不明。严重 TEAE 中，MG 病情加重在 4 名患者中出现，1 名患者出现肌肉无力。头痛多为轻度或中度，减少血液 IgG 是药物作用机制所致且程度较轻。感染率与之前研究相似，无严重感染。

在疗效方面，罗扎诺利昔单抗治疗在多个评估指标上均显示出临床意义的改善，且这些改善在长期治疗中得以维持，与 MycarinG 研究 6 周治疗周期的结果一致。药效学上，总 IgG 和 AChR 抗体快速下降，且 ADAs 的产生对药物效果无明显影响。

该研究为罗扎诺利昔单抗在 gMG 患者中的长期使用提供了重要数据支持，尽管药物已获批用于周期性治疗，但这些结果表明对于可能需要频繁短间隔治疗周期的患者，罗扎诺利昔单抗也具有良好的安全性、耐受性和疗效。这为临床医生制定治疗方案提供了更多依据，有望改善 gMG 患者的长期治疗效果和生活质量。