综述：自噬在自身免疫性肾小球疾病中的作用及相关药物治疗进展

《Journal of Nephrology》：Targeting autophagy in autoimmune glomerular diseases

自噬与自身免疫性肾小球疾病关系密切，羟氯喹（HCQ）等药物可调节自噬治疗相关疾病。

　　

自噬在自身免疫性肾小球疾病中的作用及相关药物治疗进展

在细胞的微观世界里，自噬就像一位勤劳的 “清道夫”，默默维持着细胞的健康与稳定。自噬是一个自然的过程，它能清除细胞内受损或濒临死亡的部分，并对其进行回收利用，为细胞的正常运转提供 “原料”。通常所说的自噬指的是巨自噬（macroautophagy），它与微自噬（microautophagy）、分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy）共同构成了自噬的三种类型 ，在细胞的 “新陈代谢” 中发挥着重要作用。

自噬的调控机制十分精妙，其中腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）扮演着关键角色。AMPK 能够激活自噬，而 mTOR 则起到抑制作用，它们通过对 Unc-51 样激酶 1（ULK1）的干预来实现对自噬的调控。当细胞内的能量水平较低时，AMPK 被激活，进而启动自噬过程，帮助细胞 “清理门户”、回收能量；相反，在营养充足的情况下，mTOR 会抑制自噬，确保细胞正常生长和增殖 。

近年来，越来越多的研究发现，自噬与自身免疫性肾小球疾病有着千丝万缕的联系。当自噬调节出现异常时，就可能引发一系列的问题。在这些疾病中，自噬的上调会诱导炎症反应，激活机体的固有免疫和适应性免疫，就像在平静的细胞 “湖面” 上投下了一颗巨石，激起层层 “免疫涟漪”，进而加重肾脏的损伤 。

然而，自噬并非总是 “敌人”。在一些特定情况下，它也能发挥积极的保护作用。比如在缺血或内毒素导致的急性肾损伤（AKI）过程中，自噬能够保护足细胞、增强内皮细胞的功能，还能维持近端肾小管上皮细胞的稳定。就像是在肾脏遭受 “攻击” 时，自噬挺身而出，为肾脏细胞筑起一道 “防护墙”，尽可能减少损伤 。

羟氯喹（HCQ）作为一种广泛应用于临床的药物，在自身免疫性肾小球疾病的治疗中展现出独特的价值。它能够下调过度活跃的自噬，在狼疮性肾炎的治疗中效果显著。HCQ 会使细胞内环境发生碱化，这一变化会导致溶酶体出现空泡化，进而抑制其功能。通过抑制自噬活性，HCQ 可以减轻炎症反应、降低固有免疫水平、抑制 T 细胞的激活，重新恢复辅助性 T 细胞 17（Th17）与调节性 T 细胞（Treg）之间的平衡，限制促炎细胞因子的产生，并调节共刺激分子 。这些作用使得 HCQ 在临床上大显身手，不仅能够降低狼疮病情复发的风险、减少糖皮质激素的使用剂量，还能改善狼疮的活动状态，预防抗磷脂抗体引起的血栓形成 。

除了狼疮性肾炎，近期的研究还发现 HCQ 在 IgA 肾病（IgAN）和膜性肾病（MN）的治疗中也有不错的表现，它能够有效减少患者的蛋白尿。这一发现为这两种疾病的治疗提供了新的思路和方法，让更多的患者看到了希望 。

除了 HCQ，还有一些药物也在肾脏疾病的治疗中崭露头角。像二甲双胍、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂以及 mTOR 抑制剂等，它们能够改善线粒体功能或增强自噬，对足细胞起到保护作用，从而减少 MN 或局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者的蛋白尿。这些药物就像是肾脏的 “守护天使”，从不同的角度为肾脏健康保驾护航 。

随着对自噬研究的不断深入，人们对自身免疫性肾小球疾病的发病机制有了更清晰的认识，这也为开发新的治疗方法和药物提供了坚实的理论基础。未来，科学家们将继续探索自噬的奥秘，希望能够找到更多针对性的治疗策略，为广大肾脏疾病患者带来更多的福音。或许在不久的将来，基于自噬调控的精准治疗会成为肾脏疾病治疗领域的新突破，让那些深受疾病困扰的患者摆脱病痛的折磨，重新拥抱健康的生活 。