CMV 感染对重症 COVID-19 患者 ICU 结局的影响：关键发现与临床意义

《Infection》：The adverse impact of cytomegalovirus infection on intensive care units outcomes in critically ill COVID-19 patients: a single-center prospective observational study

为评估 CMV 感染对重症 COVID-19 患者的影响，研究发现 CMV 感染增加死亡率，早期监测意义重大。

　　

研究背景

在新冠疫情的大背景下，当人们的关注点大多聚焦在新冠病毒（SARS-CoV-2）本身时，一个隐藏在背后的 “危险分子” 逐渐浮出水面，它就是巨细胞病毒（CMV）。在重症监护病房（ICU）中，许多感染新冠病毒且病情严重的患者，面临着更高的健康风险。原来，大约三分之一的 CMV 血清阳性患者在 ICU 住院期间，体内的 CMV 可能会被激活。而那些长期住在 ICU、患有严重败血症以及病情危重的患者，更是 CMV 感染的高危人群。对于感染 SARS-CoV-2 导致重症肺炎的患者来说，情况更为复杂，感染引发的免疫麻痹，以及治疗过程中使用的免疫抑制药物和皮质类固醇，都可能让 CMV 有了可乘之机。

然而，在这个领域，很多问题还没有明确答案。比如，对于 CMV 感染相关的临床病症，缺乏统一的定义；也没有专门针对这类患者的 CMV 感染监测方案；更不清楚 CMV 感染对这一特殊患者群体到底有怎样的影响。这些知识空白就像迷雾一样，笼罩着临床治疗，让医生们在面对这些患者时，常常感到困惑和棘手。所以，迫切需要开展相关研究，拨开这层迷雾，为临床治疗提供有力的支持。

研究概况

为了解决这些问题，来自西班牙马德里 Ramón y Cajal 大学医院的研究人员展开了一项单中心前瞻性观察研究。该研究成果发表在《Infection》杂志上。

研究人员从 2020 年 3 月到 2022 年 9 月，对入住 ICU 且确诊为 SARS-CoV-2 肺炎、伴有中重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的患者进行了研究。他们实施了一项积极的 CMV 感染监测方案，对患者血浆和支气管肺泡灌洗液（BAL）中的 CMV DNA 进行检测。同时，收集患者的各种临床数据，包括人口统计学信息、免疫抑制状态、病情严重程度评分等，并对这些数据进行详细分析，以此来探究 CMV 感染对患者的影响。

研究方法

1. 样本选择：选取所有入住 ICU、经聚合酶链反应或等效方法确诊为 SARS-CoV-2 肺炎，且符合中重度 ARDS 柏林定义标准的患者。排除在入院 48 小时内死亡、未提供知情同意以及年龄小于 18 岁的患者2。
2. 监测方案：在 ICU 中实施主动 CMV 感染监测方案，每周对血浆中的 CMV DNA 进行两次定量分析，若患者出现与呼吸道合并感染相符的临床症状，则同时对 BAL 中的 CMV DNA 进行检测。
3. 数据收集：收集患者的多项数据，如人口统计学资料、免疫抑制状态、ICU 入院时的严重程度评分（包括序贯器官衰竭评估 [SOFA] 评分、简化急性生理学评分 II [SAPS II] 和急性生理学与慢性健康评估 II [APACHE II]）、CMV 重新激活当天的 SOFA 评分、是否需要机械通气、接受的免疫抑制治疗以及 ICU 获得性超级感染情况等3。
4. 数据分析：运用 SPSS V25.0 软件进行统计分析。对于连续数据，若不满足正态分布假设，则采用 Mann-Whitney U 检验；对于分类数据，根据情况采用卡方检验或 Fisher 精确检验。通过多变量逻辑回归分析评估医院死亡率的风险因素，并进行逐步向后选择逻辑回归分析来研究与结局的关联。此外，还进行时间依赖性 Cox 回归分析，评估医院死亡率的风险因素，将 CMV 重新激活作为时间依赖性协变量45。

研究结果

1. CMV-COVID 共感染发生率：在 431 名符合条件的患者中，CMV-COVID 共感染的发生率为 14.8%（64/431）。
2. 临床结局差异：与未感染 CMV 的患者相比，CMV-COVID 共感染患者的 ICU 死亡率（43.8% vs. 13.6%，span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001）和医院死亡率（48.4% vs. 13.6%，span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001）显著更高。CMV 感染是医院死亡率的独立预测因素（优势比 [OR] 4.91；95% 置信区间 [CI] 2.76 - 8.75；p=0.019）1。
3. 感染时间与死亡率关系：时间依赖性 Cox 回归分析表明，CMV 重新激活时较高的 SOFA 评分以及较早的 CMV 重新激活与医院死亡率增加显著相关。较早的 CMV 重新激活与更高的医院死亡率风险相关（风险比 [HR]=0.94；95% CI：0.90 - 0.98；p=0.003）6。
4. CMV 感染特征：首次检测到 CMV 的中位时间为 16 天（四分位间距 10.0 - 30.0）。在 CMV-COVID 诊断时，75% 的患者病毒载量 > 500 IU，53.1% 的患者病毒载量 > 1000 IU。大多数（31/33）CMV 疾病患者表现为肺炎，2 例患者通过肠道活检诊断为 CMV 结肠炎。16 例可能的 CMV 肺炎患者 BAL 中的病毒载量与血浆中的病毒载量之比≥2:1，25%（4/16）的患者 BAL 中病毒载量阳性，但血浆中检测不到78。
5. ICU 获得性感染情况：CMV-COVID 组的 ICU 获得性细菌超级感染显著多于非 CMV 组（span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001），肠球菌感染最为常见。此外，CMV-COVID 患者中可能的侵袭性肺曲霉病发生率也显著高于非 CMV 组（26.5% vs. 8%，span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001）910。

研究结论与讨论

这项研究通过实施主动 CMV 监测方案，发现重症 SARS-CoV-2 肺炎患者中 CMV 感染的发生率较高。CMV 感染与 ICU 和医院死亡率增加相关，且可能是该人群死亡率的独立风险因素。较早的 CMV 重新激活似乎与更高的医院死亡率风险相关。此外，CMV 共感染还与 ICU 获得性细菌和真菌感染的发生率增加以及住院时间延长有关。

然而，目前对于 COVID-19 患者中 CMV 的临床意义、治疗阈值缺乏标准化定义和共识，这给临床治疗带来了挑战。虽然研究中对 CMV 综合征和疾病患者使用了抗病毒药物，但由于样本量小等原因，抗病毒治疗的效果尚不明确。

总体而言，该研究强调了在 ICU 入院时早期监测 CMV 的重要性。早期检测和干预可能有助于减轻 CMV 感染对患者结局的影响，但仍需要进一步开展更大规模、多中心的研究，来验证这些结果，完善诊断标准，并深入了解 CMV 重新激活在 COVID-19 患者重症进展中的作用，从而优化对这一复杂病症的管理。