综述：白塞病感音神经性听力损失及其与光学相干断层扫描血管造影结果的关系分析

《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》：Analysis of sensorineural hearing loss and its relation to Optical Coherence Tomography Angiography findings in Behcet’s disease

这篇研究分析了白塞病（BD）患者的听觉受累情况，及其与 OCTA 结果和疾病表现的关联。

　　### 白塞病的研究背景
白塞病（Behcet’s disease，BD）是一种炎症性血管炎疾病，具有累及多系统的特点，对静脉的影响往往大于动脉。它可侵犯眼睛、耳朵、关节、皮肤、中枢神经系统（Central nervous system，CNS）、胃肠道和肺部等多个器官 。在地域分布上，地中海周边和远东地区较为高发，且男性患者的病情通常比女性更为严重。

BD 患者出现感音神经性听力损失（Sensorineural hearing loss，SNHL）的概率较高，在 12% - 80% 之间。这种听力损失被认为是全身血管炎过程以及慢性炎症作用于耳蜗的结果，同时，体液免疫和 T 细胞介导的免疫在 SNHL 的发生发展中也起到了重要作用。

眼部受累在 BD 患者中也较为常见，约 10 - 20% 的患者首发症状为眼部病变，主要表现为葡萄膜炎（包括前、中、后及全葡萄膜炎）、视神经病变和视网膜血管炎等。视网膜血管炎常与后段葡萄膜炎并发，此外，还可能出现缺血和血管阻塞等血管异常情况。光学相干断层扫描血管造影（Optical Coherence Tomography Angiography，OCTA）作为一种评估视网膜血管变化的有效工具，在 BD 的研究中具有重要价值。

由于视网膜血管变化和听力障碍在 BD 中可能存在共同的发病机制 —— 自身免疫性血管炎，且此前有研究推测在普通人群中 SNHL 与眼部缺血存在关联，然而，针对 BD 患者中听觉受累与视网膜血管变化关系的研究尚未见报道。因此，本研究旨在评估 BD 患者的听觉受累情况，明确听力损失与 OCTA 检测到的视网膜血管异常以及疾病表现之间的潜在联系，这对于改善患者的护理、教育、随访和生活质量，以及探索潜在关联背后的共同机制具有重要意义。

研究对象和方法

伦理考量

本研究遵循赫尔辛基宣言的原则，在研究开始前获得了当地机构审查委员会（Institutional Review Board，IRB）的批准（IRB 编号：04 - 2024300344）。研究于 2024 年 1 月至 7 月进行，所有参与者均签署了知情同意书。

研究对象

本研究为对比横断面研究，在阿斯尤特大学医院的风湿病、康复和物理医学科开展。研究选取了 34 例根据国际白塞病标准确诊的 BD 患者，以及 30 例正常对照者。参与者年龄在 18 - 50 岁之间，排除标准包括有耳毒性药物摄入史、可能影响听力功能的疾病、耳部创伤或手术史、眼部明显介质混浊，以及其他可能导致不可逆后段改变的眼部疾病，如糖尿病视网膜病变、黄斑变性和青光眼等视神经疾病。

研究方法

收集所有纳入患者的社会人口学数据、疾病特征和当前用药情况，使用 BD 当前活动形式（BDCAF）评估疾病活动度，该评估依据患者在过去 4 周内出现的黏膜皮肤、关节、胃肠道、神经和胸部症状进行 。同时进行全血细胞计数、红细胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）、肝肾功能检查。

在阿斯尤特大学医院的听力学和前庭医学科进行听力学评估。所有受试者均接受耳镜检查，以评估外耳道和鼓膜情况。基本听力学评估包括声导抗测试、纯音测听和言语测听。其中，声导抗测试使用丹麦 Interacoustic AT 235 型阻抗测听仪，评估中耳功能并测量对侧刺激下 0.5、1、2 和 4kHz 频率的声反射；纯音测听采用丹麦 GN Otometrics 公司的双通道临床测听仪（Orbiter 922），分别测量每只耳朵在 0.25 - 8kHz 的气导纯音阈值和 0.5 - 4kHz 的骨导纯音阈值；言语测听同样使用 Orbiter 922 双通道临床测听仪，采用扬扬格词表评估每只耳朵的言语接受阈值，使用阿拉伯语语音平衡词评估言语辨别得分 。根据 0.5、1、2 和 4kHz 纯音测听的平均值确定听力水平，具体分级为：正常（≤25dB）、轻度听力损失（26 - 40dB）、中度听力损失（41 - 55dB）、中重度听力损失（56 - 70dB）、重度听力损失（71 - 90dB）和极重度听力损失（≥91dB）。

在阿斯尤特大学医院眼科进行眼科检查，由葡萄膜炎专家进行临床检查（包括 Snellen 最佳矫正视力评估、裂隙灯检查、压平眼压测量和使用非接触或接触镜进行的散瞳眼底检查）和眼部成像（包括眼底荧光血管造影（Fundus fluorescein angiography，FFA）和 OCTA）。根据葡萄膜炎命名标准化（Standardization of uveitis nomenclature，SUN）标准，存在玻璃体炎、视网膜血管鞘或 FFA 渗漏、视网膜浸润、视盘水肿或前葡萄膜炎等表现时，判定为活动性葡萄膜炎。

OCTA 检查采用商用扫频源 OCT（SS - OCT）设备（DRI OCT Triton plus；Topcon），光源波长 1050nm，每秒进行 100,000 次 A 扫描。扫描视野为 4.5×4.5mm 和 6×6mm，获取浅层毛细血管丛（Superficial capillary plexus，SCP）和深层毛细血管丛（Deep capillary plexus，DCP）的正面图像，排除存在运动伪影的低质量 OCT 血管造影图像。对 SCP 和 DCP 的 OCT 血管造影片进行定性分析，观察内容包括 SCP 中黄斑周围吻合毛细血管弓的破坏、毛细血管形态变化以及毛细血管无灌注 / 低灌注区域；通过 OCT 设备内置软件（IMAGEnet 6 版本 1.22.1.14101）进行定量评估，测量黄斑无血管区（Foveal avascular zone，FAZ）面积和 SCP 中的毛细血管血管密度（Vessel density，VD），FAZ 面积手动定义并以 mm2 为单位测量，测量结果取平均值后与健康匹配受试者进行比较。

统计分析

使用 open Epi V.3.01 软件计算样本量，运用 SPSS 26 版本进行数据分析。数值数据对于正态分布的数据以均值 ± 标准差表示，非正态分布的数据以中位数（范围）表示。采用卡方检验和 Fisher 精确检验比较比例，Student T 检验和 Mann - Whitney U 检验比较组间均值 / 平均秩。相关性分析应用 Pearson 或 Spearman 相关性检验。通过单因素和多因素逻辑回归分析确定与 BD 患者 SNHL 相关的因素，将单因素回归分析中具有显著性的变量纳入调整后的多因素回归模型。P 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。

研究结果

本研究共纳入 34 例 BD 患者的 54 只眼睛和 68 只耳朵，以及 30 例对照者的 30 只眼睛和 60 只耳朵。BD 患者和健康受试者的平均年龄分别为 34.12±6.92 岁和 31.43±5.11 岁（p 值 = 0.09），大多数参与者为男性，BD 患者组有 27 例（79.41%），对照组有 25 例（83.33%）（p 值 = 0.688）。BD 患者的疾病中位持续时间为 5.5 年（1 - 17 年），研究时最常见的症状是口腔溃疡（47.06%），其他症状包括生殖器溃疡（20.59%）和关节表现（11.76%）。8 例患者（23.53%）出现听力下降和耳鸣等听觉症状。研究患者最常使用的药物是泼尼松龙（58.82% 的患者使用），其次是甲氨蝶呤（50%）、秋水仙碱（44.12%）、硫唑嘌呤（38.24%）、阿达木单抗（20.59%）等。

与健康参与者相比，BD 患者的平均听力水平显著更高（p 值 < 0.001）。OCTA 检查显示，BD 患者的视网膜缺血情况明显比健康对照者严重。BD 患者不同视网膜区域的 VD 显著低于健康对照者，FAZ 直径则更大（p 值均 < 0.001） 。

研究发现，32.35%（11 例）的研究病例存在 SNHL，其中 7 例为单侧 SNHL，4 例为双侧 SNHL。不过，11 例中有 7 例未表现出听觉症状。8 例患者存在高频听力损失，其余 23 例平均听力水平在正常范围内，但与对照组相比仍有显著差异。

将 BD 患者根据是否存在 SNHL 分为两组，除神经 BD（p 值 = 0.024）外，SNHL 与患者的临床和治疗特征（年龄、性别、疾病持续时间、活动性眼部受累、神经 BD、血栓形成史和治疗史）无明显关联。此外，有 SNHL 的患者中央视网膜毛细血管 VD 显著低于无听力损失的患者（p 值 = 0.039）。单因素回归分析结果与上述发现一致，将神经 BD 和中央视网膜 VD 纳入多因素模型后，神经 BD 被确定为 BD 患者 SNHL 最显著的单一预测因素。

同时，研究还发现，左右耳平均听力水平与年龄、疾病持续时间、BDCAF 和 ESR 之间无明显相关性。

研究讨论

本研究首次探讨了 BD 患者中 SNHL 与视网膜血管变化之间的潜在关系。研究结果显示，与无听力损失的 BD 患者相比，有 SNHL 的患者中央视网膜毛细血管 VD 显著降低，神经 BD 的发生率更高。

BD 的临床表现可累及身体任何器官，因为它会侵犯不同大小的血管。BD 患者的听前庭受累最早由 Alajouanine 等人报道，听力损失在 BD 患者的临床症状中位列第三或第四常见 。在本研究中，听力损失是继口腔溃疡和眼部受累之后的第三大常见症状。不同研究报道的 BD 患者 SNHL 发生率有所差异，如 Sonbay 等人的研究中为 23%，Bayraktar 等人的研究中为 9.3%，而本研究中为 32.35% 。由于多数患者为轻度至中度 SNHL，11 例中有 7 例未表达听觉症状，这提示应对所有 BD 患者进行听力障碍筛查。本研究中 8 例（72.73%）有 SNHL 的患者存在高频听力损失，这与先前研究中自身免疫性疾病患者听力损失常见于高频的报道相符 。

OCTA 作为一种无需染料的无创性眼部微血管结构评估工具，本研究结果显示 BD 患者不同视网膜区域的 VD 显著低于健康对照者，这与 Koca 等人的研究结果一致，VD 降低可能归因于 BD 常见的弥漫性闭塞性血管炎。BD 患者的 FAZ 直径大于健康对照者，这表明黄斑周围血管损伤和毛细血管灌注不足程度较高，尽管不同研究在 FAZ 大小的结果上存在差异，但均反映了 BD 患者眼部血管的异常情况，这种差异可能与患者年龄、疾病严重程度、先前眼部发作次数以及有效治疗方式的应用有关。

神经 BD 是 BD 最严重的并发症之一，其全球发病率在 10 - 30% 之间，差异主要受研究类型、种族和治疗方案等因素影响 。本研究中神经 BD 的发生率为 20.59%，与相关回顾性研究结果相近。

本研究发现，除神经 BD 和中央视网膜毛细血管 VD 外，SNHL 与其他临床或治疗特征无明显关联。先前有研究未发现 SNHL 与 BD 患者神经系统受累之间的关联，这可能是由于该研究中神经系统受累的 BD 患者比例较低（6.35%） 。SNHL 与神经 BD 之间的关联可能源于共同的病理损伤，即脑干中前庭蜗神经起源处的血管炎。此外，有研究指出 BD 可能表现为小血管炎，常累及脑干，进而导致亚急性颅神经病变，中枢前庭束受累可能提示存在隐匿性脑干受累 。同时，有 SNHL 的患者中央视网膜毛细血管 VD 较低，这可能与两者均由小血管炎引起有关 。

Sota 等人报道 SNHL 与皮肤和关节联合受累之间存在显著关联，但单独分析关节和皮肤表现时未发现显著差异 。与 Pollak 等人的研究结果一致，本研究中年龄和疾病持续时间对平均听力水平无显著影响，此前有研究虽观察到 BD 患者中 SNHL 患者年龄显著大于无听力损失患者，但未排除 50 岁以上患者，而本研究排除了该年龄段患者，以避免年龄对听觉功能的混杂影响，这可能是本研究与上述研究结果存在差异的原因。

研究结论和建议

听力损失在 BD 患者中是一个常被低估的问题，在常规随访中应考虑加入听力测试，尤其是高频听力测试，以便早期发现听力损失。OCTA 是一种安全无创的评估 BD 患者视网膜血管受累情况的方法。本研究观察到听力损失与神经 BD 和中央视网膜 VD 降低之间存在关联，在 BD 患者的诊疗过程中应重视这一关系。鉴于年龄、听觉功能和视网膜血管之间关系的复杂性，未来需要开展更大样本量的纵向研究，以明确 BD 患者中 SNHL 与视网膜缺血之间的因果关系和时间关系。此外，研究 BD 患者中活动性视网膜血管炎与耳蜗和前庭蜗血管炎之间的关系，对于评估它们之间的潜在联系以及解释相关病理生理机制具有重要价值。

研究局限性

本研究存在一定的局限性，由于存在多个排除标准以及部分患者不遵守研究程序，导致样本量有限。此外，研究病例均来自单一中心，这可能会影响研究结果的普遍性和代表性。