综述：降脂药物的肾脏安全性评估：旧有定论与新问题

《Drugs》：Renal Safety Assessment of Lipid-Lowering Drugs: Between Old Certainties and New Questions

这篇综述聚焦慢性肾脏病（CKD）患者降脂药，探讨其肾安全性及治疗策略。

　　### 降脂药物的肾脏安全性评估：旧有定论与新问题
慢性肾脏病（CKD）患者常受心血管疾病（CVD）威胁，血脂异常是重要诱因。欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化学会指南将 CKD 列为心血管高风险或极高风险状态，并设定了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标。传统降脂疗法（LLTs）虽能控制 CKD 相关血脂异常，预防动脉粥样硬化事件，但存在肾脏安全隐患。近年来新疗法虽可降低 LDL-C 和甘油三酯，但对肾脏功能影响尚不明确。本文旨在全面评估各类 LLTs 的肾脏安全性，为 CKD 患者用药提供指导。

1. 降脂药物研究的文献检索方法

研究人员全面检索了 PubMed、Scopus、Web of Science 等电子数据库，查询 ClinicalTrials.gov 获取未发表或正在进行的研究。检索词涵盖 “降脂疗法”“肾脏安全”“慢性肾脏病”“血脂异常” 等相关词汇，还包括具体药物和肾脏功能相关术语。通过合理构建检索策略，确保搜索的敏感性和特异性，不限语言和发表日期。研究优先纳入随机对照试验（RCTs）、队列研究和荟萃分析，同时也纳入观察性研究、病例系列、综述文章等，提取相关数据进行分类总结。

2. CKD 患者降低 LDL-C 的药物

2.1 传统 LDL 降低疗法

他汀类药物是常用的降脂药，通过抑制 3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶降低胆固醇合成。多数他汀经肝和胃肠道清除，部分经肾排泄，不同他汀的肾排泄率有所差异。KDIGO 指南对不同年龄段和 eGFR 水平的 CKD 患者使用他汀类药物给出了明确建议。然而，他汀在 CKD 患者中的安全性存在争议。一些研究表明某些他汀可能增加肾损伤风险，而另一些研究则未发现显著关联。如 SHARP 研究显示辛伐他汀联合依折麦布对血清肌酐翻倍和进展为终末期肾病（ESRD）的复合结局无显著影响；Zhao 等人的荟萃分析表明他汀可减缓 CKD 进展，降低尿白蛋白和蛋白排泄，增加肌酐清除率，但对 eGFR 和血清肌酐水平无显著影响。进一步分析发现，阿托伐他汀在降低蛋白尿方面可能优于瑞舒伐他汀，且在肾功能受损患者中可能更安全，但缺乏安慰剂对照研究。

依折麦布特异性抑制位于空肠刷状缘的尼曼 - 匹克 C1 样蛋白 1（NPC1L1），阻止胆固醇从肠道吸收。SHARP 研究证实辛伐他汀联合依折麦布在 CKD 患者中安全有效，可降低主要动脉粥样硬化事件风险，且对肾功能无不良影响。其他研究也表明依折麦布单独或与他汀联合使用，可降低 CKD 患者的胆固醇、LDL-C 和甘油三酯水平，减少蛋白尿，且不影响肾功能。

2.2 新型 LDL 降低疗法

PCSK9 抑制剂通过抑制 PCSK9，减少 LDL 受体的破坏，降低 LDL-C 水平。阿利西尤单抗和依洛尤单抗是常用的 PCSK9 抑制剂，主要由网状内皮系统代谢，肾损伤对其药代动力学和药效学影响较小。在大型临床试验中，PCSK9 抑制剂可显著降低 LDL-C 水平，减少主要不良心血管事件，但对肾功能的影响研究较少。亚组分析显示，在不同 CKD 阶段，PCSK9 抑制剂的疗效和安全性相似，但严重肾功能受损患者数据有限。

inclisiran 是一种皮下注射的小干扰 RNA 双链寡核苷酸，可抑制肝脏中 PCSK9 的产生，有效降低 LDL-C 水平。其主要通过肾脏清除，在 CKD 患者中的安全性和有效性数据较少。现有研究表明，inclisiran 在肾功能正常和受损患者中的药代动力学和安全性相似，在长达 4 年的治疗中未发现新的安全信号，但对晚期 CKD 患者的肾安全性仍有待明确。

贝派地酸（BA）是一种前体药物，在肝脏激活后抑制腺苷三磷酸柠檬酸裂解酶（ACL），降低 LDL-C 水平，且肌肉相关不良反应较少。其主要经肾脏排泄，在 CKD 患者中，BA 暴露量会增加，可能导致血清肌酐和尿酸水平升高，但这通常是可逆的，且不影响真实肾功能。CLEAR Outcomes 研究显示，BA 在降低 LDL-C 水平方面优于安慰剂，但肾脏事件发生率较高。目前，不建议严重肾功能受损患者使用 BA。

洛美他派通过抑制微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP），减少极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒的分泌，降低 LDL-C 水平。它主要用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH），在降低 LDL-C 方面有显著疗效。然而，洛美他派在肾功能受损患者中的安全性数据有限，目前建议 ESRD 透析患者每日剂量限制在 40mg。

evinacumab 是一种针对血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）的单克隆抗体，可显著降低甘油三酯、LDL-C 和 HDL-C 水平。在临床试验中，evinacumab 对 HoFH 和难治性高胆固醇血症患者有显著疗效。在轻至中度肾功能受损患者中，其稳态浓度与肾功能正常者相似，但严重肾功能受损患者数据缺乏，不建议使用。

3. CKD 患者降低甘油三酯的药物

3.1 传统甘油三酯降低疗法

贝特类药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα），调节脂质代谢，降低血浆甘油三酯水平，同时增加 HDL-C 水平，减少炎症反应。然而，贝特类药物可能导致血清肌酐水平升高，其机制可能与干扰血管舒张性前列腺素产生、竞争性抑制肌酐分泌或增加内源性肌酐生成有关。但这种升高通常是短暂可逆的，且在一些研究中，贝特类药物可减少糖尿病患者的白蛋白尿。

Omega-3（n-3）脂肪酸通过增加脂肪酸氧化，抑制肝脂肪生成和 VLDL 产生，降低血浆甘油三酯水平。研究表明，n-3 脂肪酸可减少慢性肾小球疾病患者的蛋白尿，降低 CKD 发生风险。但使用 n-3 脂肪酸可能增加出血风险，不过近期荟萃分析显示，其与对照组在出血事件上无显著差异。

3.2 新型甘油三酯降低疗法

二十碳五烯酸乙酯（IPE）是一种稳定的高纯度 EPA 乙酯，在他汀治疗的基础上，可显著降低有心血管疾病或糖尿病患者的心血管风险。REDUCE-IT RENAL 研究显示，IPE 在不同肾功能水平的患者中均可降低心血管事件风险，但对肾脏功能的长期影响仍需进一步研究。

载脂蛋白 C-III（apoC-III）抑制剂如 volanesorsen，通过选择性结合 apoC-III 信使 RNA，阻止其翻译，降低血浆甘油三酯水平。在临床试验中，volanesorsen 可显著降低 apoC-III 和甘油三酯水平，但可能存在肾毒性。目前建议对肾功能进行密切监测，对于轻至中度肾功能受损患者需调整剂量，严重肾功能受损患者使用时需谨慎。

4. 讨论

本综述探讨了 CKD 患者降脂治疗的现状，强调了在关注心血管保护的同时，必须重视药物对肾脏功能的影响。传统降脂疗法如他汀联合依折麦布，在早期和中期 CKD 患者中可降低心血管风险，但在晚期 CKD 患者中的益处尚不明确，且长期使用高剂量他汀的肾脏安全性存在疑问。

新型降脂药物为 CKD 患者的血脂管理带来了新希望，但在肾功能受损患者中的研究仍有限。PCSK9 抑制剂虽在降低 LDL-C 和心血管事件方面表现出色，但在 ESRD 和肾移植患者中的使用需谨慎，且缺乏大规模临床试验数据。inclisiran、贝派地酸等药物在肾功能受损患者中的安全性和有效性仍需进一步研究。

在降低甘油三酯方面，传统疗法如贝特类药物虽有增加血清肌酐的风险，但可能对减少白蛋白尿有益；n-3 脂肪酸有一定肾脏保护潜力，但需关注出血风险。新型药物如 IPE 在心血管保护方面有一定作用，但对肾脏功能的影响尚未完全明确。

总体而言，虽然部分降脂药物可能导致血清肌酐或蛋白尿短暂升高，但多数情况下这些变化是可逆的，不影响长期肾功能。临床医生应根据患者的肾功能状况、合并症和不良反应风险，制定个性化的治疗方案。未来的研究应重点关注晚期 CKD 患者，开展大规模临床试验，明确最佳给药剂量和监测方案，探索更敏感的生物标志物，以更好地平衡心血管保护和肾脏保护，使 CKD 患者在降脂治疗中获得最大收益。