嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法相关毒性的缓解与管理：为癌症治疗保驾护航

《Drug Safety》：Mitigation and Management of Common Toxicities Associated with the Administration of CAR-T Therapies in Oncology Patients

研究人员针对 CAR-T 疗法常见毒性开展研究，发现可通过评估相关因素来缓解毒性，对癌症治疗意义重大。

　　

研究背景：CAR-T 疗法在癌症治疗中的机遇与挑战

在癌症治疗领域，免疫疗法的出现如同一场革命，为众多患者带来了新的希望。其中，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法作为靶向细胞疗法的重要分支，通过对患者自身免疫细胞（T 细胞）进行基因改造，使其能够精准识别并攻击肿瘤细胞，展现出了令人瞩目的治疗潜力。目前，已有 6 种 CAR-T 疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗多种血液系统恶性肿瘤，并且在临床试验和上市后研究中都观察到了长期疗效和缓解潜力。

然而，CAR-T 疗法并非一帆风顺，它伴随着一系列严重甚至可能危及生命的毒性反应。这些毒性包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性（也称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征，ICANS）、血细胞减少和感染等，成为了限制其广泛应用的主要障碍。例如，CRS 可能引发全身炎症反应，从轻微的流感样症状到严重的低血压、多系统器官衰竭；ICANS 则会影响神经系统，导致失语、昏迷等严重后果。此外，CAR-T 疗法还存在引发 T 细胞恶性肿瘤、“脱靶” 和 “靶向非肿瘤” 毒性等风险。因此，如何有效缓解和管理这些毒性，成为了亟待解决的问题。

研究概况：多机构协作探索毒性管理策略

为了攻克这些难题，来自 GSK Safety Evaluation and Risk Management 等机构的研究人员 Jonathan Renninger、Lisa Kurz、Heather Stein 等开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Drug Safety》杂志上，为 CAR-T 疗法相关毒性的管理提供了重要的参考。

研究方法：多维度评估与监测策略

研究人员主要通过对大量临床数据的分析，结合患者的个体情况，包括年龄、肿瘤负荷、合并症等，以及治疗相关因素，如 CAR-T 类型、剂量等，来评估 CAR-T 疗法相关毒性的发生风险。同时，密切监测临床实验室参数，如各种细胞因子水平、C 反应蛋白（CRP）、铁蛋白等，以预测毒性的发展和严重程度。此外，还利用一些统计模型和临床评分系统，对患者的风险进行量化评估。

研究结果：全面解析 CAR-T 疗法相关毒性

1. CAR-T 相关毒性的发生率：CAR-T 疗法相关毒性的发生率在不同研究中差异较大。CRS 的发生率为 14 - 98%，ICANS 为 0 - 87%，血细胞减少为 24 - 100%，感染为 11 - 85%。这些差异可能与 CAR-T 类型、输注时间和剂量以及其他疗法的联合使用有关。
2. CRS 的管理与监测：CRS 是 CAR-T 疗法最常见的严重毒性之一，症状可在治疗后立即出现或延迟数天至数周，中位发病时间为 2 - 3 天。目前，抗细胞因子疗法是 CRS 治疗的金标准，如托珠单抗（IL-6 拮抗剂）已被 FDA 批准用于治疗 CAR-T 治疗后发生的 CRS。研究发现，多种细胞因子与 CRS 的发生和严重程度相关，如 IL-1、IL-2、IL-6、IFN-γ 等，监测这些细胞因子水平有助于评估 CRS 风险。此外，疾病负担、骨髓受累、年龄等因素会增加 CRS 发生风险，通过 PET-CT 等影像学技术评估肿瘤负荷，对预测 CRS 有重要意义。
3. 神经毒性的管理与监测：ICANS 表现为中毒性脑病，通常发生在 CRS 高峰后患者开始恢复时，但也有延迟发作的情况。其发病机制与外周免疫过度激活、细胞因子释放导致血脑屏障功能障碍有关。治疗 ICANS 主要包括支持治疗和使用皮质类固醇，IL-1 受体拮抗剂在预防 ICANS 方面有一定效果。血液和脑脊液中的多种细胞因子水平与 ICANS 相关，分析脑脊液对诊断 ICANS 更有价值。同时，早期严重 CRS、高肿瘤负荷、既往神经系统疾病等是 ICANS 的主要风险因素，基于这些因素开发的多种预测模型，有助于识别高风险患者。
4. 血细胞减少的管理与监测：血细胞减少是 CAR-T 疗法常见毒性，早期、延长和晚期血细胞减少各有特点，中性粒细胞减少最为常见。管理血细胞减少主要采取支持治疗措施，如输血、使用抗生素等。基线血红蛋白、血细胞计数、CRP 和 IL-6 水平等临床特征对预测严重血细胞减少有潜在价值，高等级 CRS 和神经毒性与延长和晚期血细胞减少相关，CAR-HEMATOTOX 模型可评估血细胞减少风险和预测持续时间。
5. 感染的管理与监测：接受 CAR-T 疗法的患者由于免疫抑制、血细胞减少以及治疗药物的使用，感染风险增加。感染类型以细菌和病毒为主，早期多为细菌感染，晚期多为病毒感染。管理感染需要进行全血细胞计数、血培养等相关诊断测试，根据指南使用抗生素、抗病毒和抗真菌药物。确定患者免疫状态、进行病原体筛查和预防性用药，对预防感染至关重要。CRS、ICANS 和血细胞减少等是感染的主要风险因素，CRP 和降钙素原等临床实验室值可预测感染发生。

研究结论与意义：为 CAR-T 疗法的临床应用提供关键支持

研究表明，尽管 CAR-T 疗法存在严重毒性，但通过对临床实验室参数值、患者相关因素、治疗相关因素和临床风险因素的评估，可以有效缓解和管理这些毒性，降低患者的生命威胁，使患者能够从该疗法中获得潜在的生存益处。这些发现有助于选择具有最佳效益风险比的治疗方案，改善患者管理策略，提高患者对 CAR-T 疗法的耐受性，为 CAR-T 疗法在癌症治疗中的广泛应用奠定了坚实基础，推动了癌症免疫治疗领域的发展。