探秘 SERPINA1 基因在甲状腺乳头状癌中的复杂角色：与桥本甲状腺炎的关联及潜在机制

《Discover Oncology》：Bioinformatic analysis of serpina1 expression in papillary thyroid carcinoma and its potential association with Hashimoto's thyroiditis

研究人员针对 SERPINA1 基因在甲状腺乳头状癌（PTC）及与桥本甲状腺炎（HT）关系展开研究，发现其作用复杂，为相关研究提供新思路。

　　甲状腺，这个形似蝴蝶的小器官，虽体积不大，却在人体内分泌系统中占据着举足轻重的地位。近年来，甲状腺癌的发病率如同坐了火箭一般迅速上升，其中甲状腺乳头状癌（PTC）最为常见，约占所有甲状腺癌的 90%。与此同时，桥本甲状腺炎（HT）作为一种常见的自身免疫性甲状腺疾病，与 PTC 之间的关系备受关注。有的研究表明，HT 与 PTC 共存时，患者的肿瘤特征更有利；然而，也有研究得出了相反的结论，因此 HT 对 PTC 患者的影响存在争议，具体机制也尚不明确。

丝氨酸蛋白酶抑制剂 SERPINA1 在自身免疫炎症与癌症的相互作用中可能发挥着重要作用。已有研究发现，在 PTC 合并 HT 的患者中，SERPINA1 水平升高且肿瘤预后较好；但也有研究认为它是潜在的不良预后生物标志物，可促进 PTC 进展。SERPINA1 在 PTC 中的具体功能究竟如何，它与 HT 又有着怎样的关联？这些问题亟待解答。

为了揭开这些谜团，山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤医院）的研究人员 Xiuyuan Du 和 Wanjun Chen 开展了一项深入研究。相关成果发表在《Discover Oncology》上。

研究人员运用了多种技术方法。首先，从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）获取转录组数据，从 Gene Expression Omnibus（GEO）获取单细胞 RNA 测序数据。然后，借助 “Seurat” R 包对单细胞转录组数据进行质量控制、批次效应校正等处理，并进行无监督聚类和降维分析。此外，还利用了 CIBERSORT 工具评估免疫细胞浸润情况，运用 GSVA 进行基因集变异分析，借助 CellChat 研究细胞间相互作用等。

研究结果如下：

1. SERPINA1 在 PTC 组织中的表达特征：通过对 TCGA 数据的分析发现，PTC 组织中 SERPINA1 的转录水平显著高于正常甲状腺组织。SERPINA1 转录水平在有淋巴结转移和甲状腺外侵犯的 PTC 中升高，但与肿瘤分期或 T 分类并无相关性。HT 的存在对 SERPINA1 转录水平及 PTC 样本的临床特征无显著影响，但 SERPINA1 转录水平和 HT 的存在均会影响肿瘤微环境中的淋巴细胞浸润。
2. SERPINA1 在甲状腺细胞和髓细胞中的表达：单细胞转录组分析表明，SERPINA1 主要在甲状腺细胞和髓细胞中表达。在甲状腺细胞中，不同分化程度的细胞 SERPINA1 表达水平存在显著差异。正常甲状腺细胞和高分化甲状腺细胞中 SERPINA1 表达极低，中分化和低分化甲状腺细胞中表达相对较高。
3. SERPINA1 在不同分化程度甲状腺细胞中的作用：在低分化甲状腺细胞中，SERPINA1 可能主要作为蛋白酶抑制剂，与 FN1 密切相关，还与上皮 - 间质转化（EMT）和抗凋亡机制有关。在中分化甲状腺细胞中，SERPINA1 与载脂蛋白相关，可能参与脂质代谢。
4. SERPINA1 在不同极化状态巨噬细胞中的作用：在巨噬细胞中，SERPINA1 广泛表达。通过伪时间分析发现巨噬细胞分为三种状态，SERPINA1 在状态 1 和状态 3 的巨噬细胞中表达较高。状态 1 的巨噬细胞具有抗凋亡、形成泡沫细胞和增殖等特征，SERPINA1 可能参与细胞外基质重塑；状态 3 的巨噬细胞主要集中在 HT 患者的肿瘤微环境中，SERPINA1 高表达可能是一种对抗慢性炎症的保护机制。
5. 肿瘤微环境中的细胞相互作用：研究发现，在高 SERPINA1 表达水平的细胞与其他细胞的相互作用中，FN1/CD44 和巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）及其相应配体发挥着重要作用。

研究结论和讨论部分指出，SERPINA1 在 PTC 中的作用十分复杂。在癌细胞中，它可能与补体系统及补体调节功能有关；在 HT 环境下，肿瘤微环境中的 SERPINA1 可能通过脂质代谢途径进入肿瘤细胞。尽管研究取得了一定成果，但仍存在局限性，如缺乏实验验证、单细胞转录组数据来源有限等。不过，该研究为深入理解 SERPINA1 在 PTC 中的作用及 PTC 与 HT 的关系提供了新的视角，为后续研究奠定了基础，有望为甲状腺癌的治疗和预后评估带来新的突破。