晚期肾细胞癌一线疗法真实世界疗效对比及风险因素影响研究

《Discover Oncology》：Real-world comparison of the efficacy of first-line therapies and the influence of risk factors in advanced renal cell carcinoma

为对比晚期肾细胞癌（aRCC）一线联合疗法疗效并探究风险因素，研究发现 IO/TKI 疗法无进展生存期更优。

　　# 晚期肾细胞癌一线疗法的真实世界研究：疗效与风险因素的深度剖析
在医学不断发展的今天，癌症治疗始终是人们关注的焦点。肾细胞癌（RCC）作为成人常见恶性疾病之一，每年在全球范围内导致约 18 万人死亡，而晚期肾细胞癌（aRCC）患者的预后更是不容乐观，五年生存率低于 15% 。过去，细胞因子和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）单药治疗是 aRCC 的主要手段，但长期控制疾病和保障生存的效果有限。

近年来，联合疗法的出现为 aRCC 治疗带来了新的希望。这些联合疗法通常是将免疫肿瘤药物（IO）与 TKIs 联合，或者将两种 IO 联合使用。临床试验表明，联合疗法相较于单药治疗效果更优，其旨在利用多种代谢和免疫原性途径的协同效应来抑制肿瘤生长。然而，目前各种联合疗法之间的疗效对比数据较少，且缺乏北美以外地区的真实世界数据。不同地区的生活条件、医疗系统和治疗实践存在差异，使得国际间的数据比较困难。为了填补这一空白，德国美因茨大学医院泌尿外科和儿科泌尿外科的研究人员 Maximilian Haack 等人开展了相关研究，该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上。

这项单中心、观察性研究回顾性调查了 2019 年 3 月至 2023 年 10 月期间在该医院接受一线联合治疗的 aRCC 患者。研究人员依据相应授权研究确定治疗方案，主要包括帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合阿昔替尼（Axitinib）、帕博利珠单抗联合乐伐替尼（Lenvatinib）、纳武利尤单抗（Nivolumab）联合卡博替尼（Cabozantinib）以及伊匹木单抗（Ipilimumab）联合纳武利尤单抗等方案。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括治疗时间（ToT）、缓解持续时间（DoR）、后续治疗、风险因素评估及其对 PFS 和 OS 的影响等。

在研究方法上，研究人员运用了多种统计分析方法。通过 Kaplan - Maier 估计结合 Peto - Pike’s Chi2 作为对数秩检验来分析主要终点（PFS 和 OS）；通过 Peto - Pike 近似计算风险比（HR）及其 95% 置信区间（CI）；利用 Mann Whitney U 检验对连续变量进行测试；使用卡方检验或 Fisher 精确检验对分类变量进行测试；采用单变量和多变量 Cox 回归分析来识别主要终点的独立预测因素，并将显著性水平设定为span data-custom-copy-text="\(p0.05\)"p<0.05 。

研究共纳入 59 例患者，其中男性居多（79.7%），IO/TKI 组患者中位年龄为 68 岁，IO/IO 组为 59 岁。在患者基本特征方面，两组患者在合并症方面无显著差异，但 IO/IO 组患者东部肿瘤协作组（ECOG）评分为 1 的比例更高，而 IO/TKI 组有 ECOG 评分 2 的患者。在肿瘤学参数上，两组在组织学、细胞减灭术、转移数量和分布等方面均无显著差异，不过仅 IO/TKI 组有脑转移患者。

在副作用、治疗投入和依从性方面，两组治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似，严重不良事件（TRAE ≥ 3 级）均较少见，但威胁生命的 4 级不良事件仅在 IO/TKI 组出现。IO/TKI 组因副作用导致的停药（TRDD）更为常见，且该组使用糖皮质激素治疗的比例略低，由于 TKIs 可调整剂量，所以仅 IO/TKI 组出现剂量减少的情况，同时该组针对不良反应的多学科专科咨询次数显著多于 IO/IO 组。

生存结果和反应动力学方面，研究结果显示，IO/TKI 组的 PFS 显著优于 IO/IO 组，中位 PFS 分别为 14 个月和 6 个月（HR IO/TKI vs.IO/IO: 0.53 (0.28 - 0.99); p=0.039 ），客观缓解率（ORR）也更高（74% vs. 44%，p=0.035 ）。然而，两组的 DoR 无显著差异（HR IO/TKI vs.IO/IO 0.81 (0.30 - 2.15); p=0.663 ），ToT 与 PFS 相近。在二线治疗中，多数患者接受 TKI 单药治疗，两组的 PFS2 无差异。在 OS 方面，虽然 IO/TKI 组有改善趋势，但差异不显著（33 个月 vs. 20 个月；HR IO/TKI vs.IO/IO 0.74 (0.36 - 1.51); p=0.403 ） ，即便仅分析中高危患者，OS 仍无显著差异。

风险因素分析表明，仅同步转移被证实是 PFS（HR 2.38; 95% CI1.11 - 5.11; p=0.026 ）和 OS（HR3.47; 95% CI1.15 - 10.44; p=0.027 ）的独立预测因素。IO/TKI 治疗与 PFS 改善呈正相关，即使排除低危患者，该结论依然成立。

综合来看，该研究为 aRCC 的一线治疗提供了重要的真实世界数据。研究发现，与 IO/IO 联合疗法相比，IO/TKI 联合疗法在 aRCC 一线治疗中可显著改善 PFS 和 ORR，即便对于年龄较大、健康状况较差的患者也是如此。但在 OS 方面，IO/TKI 联合疗法虽有改善趋势，但未达到显著水平。同时，同步转移是影响 PFS 和 OS 的关键风险因素。这一研究结果有助于医生在临床实践中更科学地选择 aRCC 的一线治疗方案，为个性化治疗提供了重要参考依据。不过，该研究也存在局限性，如单中心设计导致样本量相对较小，患者分布差异大，无法进行亚组分析和配对分析，观察期不够长，难以评估长期副作用等。未来还需要更多大规模、多中心的研究来进一步验证和完善这些结论，为 aRCC 患者带来更好的治疗效果和生存希望。