心力衰竭伴射血分数保留患者的心外膜脂肪：新见解与未来展望(综述)

《Current Heart Failure Reports》：Epicardial Fat in Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: Novel Insights and Future Perspectives

这篇综述聚焦心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）患者的心外膜脂肪，探讨其作用、检测及治疗。

　　

### 心外膜脂肪与心力衰竭伴射血分数保留：现状与前沿探索
心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）是一种复杂的综合征，其特征为左心室舒张和充盈异常，射血分数≥50%。在全球范围内，HFpEF 的发病率不断攀升，给临床治疗带来了巨大挑战。肥胖是 HFpEF 常见的合并症，对新发病例的影响显著，二者并存时会出现独特的病理生理表型，如容量评估困难、心包束缚增强、心室相互作用异常、右心室功能恶化和运动耐量下降等。

近年来，区域脂肪分布在心血管疾病中的作用受到越来越多的关注。与总脂肪量相比，区域脂肪尤其是心外膜脂肪（EAT）对心血管的不良影响更为突出。EAT 位于心肌和心外膜之间，与心脏共享血液供应，能直接与心肌结构相互作用，在多种心血管疾病的发生发展中扮演重要角色。

心外膜脂肪的量化与 HFpEF 相关结局

多项研究表明，心外膜脂肪与 HFpEF 的发生及临床结局密切相关。在大型社区队列研究中，如多民族动脉粥样硬化研究和杰克逊心脏研究，心包脂肪体积（包括心外膜和心包周围脂肪）与男性和女性 HFpEF 的发病风险增加有关。对于已确诊的 HFpEF 患者，EAT 厚度和体积与心血管死亡和心力衰竭相关住院的可能性增加相关，即使在控制了总脂肪量和其他合并症后依然如此。有趣的是，通过脂肪衰减指数（FAI）测量的较低 EAT 密度也与死亡率和心力衰竭住院率增加相关。

性别与 EAT 在 HFpEF 患者中的关系也备受关注。一些研究表明，女性 HFpEF 患者的 EAT 量往往更高，且与心包束缚程度更大相关，女性患者运动能力恶化的几率也更高。然而，也有研究得出相反的结论，因此需要更系统地对不同性别进行 EAT 量化研究，以明确其在 HFpEF 中的作用。

此外，研究还发现，基线和随访期间冠状动脉周围心包脂肪组织和 EAT 厚度的变化与 HFpEF 的发病风险增加有关，但仍需前瞻性数据进一步明确区域 EAT 变化与 HFpEF 结局之间的关系。

心外膜脂肪介导 HFpEF 功能障碍的病理生理学

在健康心脏中，EAT 主要分布在冠状动脉、心室和心房的沟、心房、右心室和心尖周围，它不仅为心肌和外周脂肪酸提供缓冲，还能减少心脏的机械应力，储存大分子物质，参与产热过程。

随着 EAT 增多，其对 HFpEF 心肌调节的影响通过多种机制实现。“浸润性脂毒性” 模型认为，EAT 扩张时，其分泌的细胞因子谱发生变化，释放更多促炎和促纤维化因子，如白细胞介素 - 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP1），这些因子引发氧化应激反应、脂质代谢改变、线粒体功能障碍和心脏纤维化。此外，EAT 还可能直接浸润心肌，导致心肌细胞甘油三酯含量变化，进而影响心脏舒张功能。对 HFpEF 患者 EAT 的核糖核酸（RNA）测序分析发现，与无 HF 的个体相比，参与炎症、线粒体调节、细胞死亡、纤维化和初级代谢过程的非编码 RNA 表达存在差异，但非编码 RNA 在 EAT 介导的心脏功能障碍中的作用尚待进一步研究。

“心包束缚” 模型指出，EAT 积聚在心包和心肌之间的封闭空间内，会损害心室应变和收缩力，影响心室舒张充盈。在 HFpEF 患者中，较高的 EAT 厚度与心包束缚的血流动力学模式相关，表现为 “平方根征”，并与心室充盈受损、心室相互作用增强和心输出量减少有关。运动时交感神经张力增加、容量再分布和静脉回流进一步加重心包束缚，最终导致患者运动耐量下降。

心房颤动（AF）在 HFpEF 患者中较为常见，且与不良临床结局相关。EAT 的存在与左心房收缩储备受损有关，在 HFpEF 合并 AF 的患者中，左心房顺应性降低，可导致肺淤血和运动能力下降。EAT 可能通过旁分泌信号、NLRP3 炎性小体活性和脂肪浸润心房心肌等机制加重 AF 负担，这为治疗提供了潜在的靶点。

心外膜脂肪的成像技术

目前，多种临床成像技术可用于测量 EAT，各有优劣。

经胸超声心动图（TTE）因成本低、操作简便、重复性好，成为最常用的 EAT 评估方法。EAT 在 TTE 上表现为心肌后壁和心外膜前壁之间的无回声区域，可测量右心室游离壁处的二维 EAT 厚度，其与三维体积测量结果相关性良好，虽然观察者间和观察者内可靠性低于 CT 和 MRI，但仍适用于 EAT 量化研究。

计算机断层扫描（CT）和心脏磁共振成像（CMR）能够提供 EAT 的三维评估，通过在横断面切片上手动勾勒 EAT 并使用改良辛普森法则计算总体积，可评估 EAT 的细微区域变化。然而，CT/CMR 测量 EAT 体积的过程较为繁琐、耗时，且成本较高，限制了其广泛应用。此外，单切片方法虽可简化操作，但无法全面反映 EAT 的心肌分布变化。近年来，人工智能和机器学习技术在图像采集、分割和 EAT 体积量化方面的应用取得了初步成果，有望提高 EAT 体积评估的效率和准确性。

除了传统的 EAT 厚度和体积测量，一些新的量化方法也在探索中。FAI 通过 CT 亨氏单位测量，可反映 EAT 内的脂质含量和脂肪细胞大小，对 HFpEF 患者心血管风险的预测价值可能优于 EAT 体积。通过质子磁共振波谱测量的 EAT 中棕色脂肪与白色脂肪的比例，也与心脏功能相关，可能成为评估心脏功能的有用指标。研究还发现，EAT 在心肌区域的分布差异会影响心脏结构和功能，量化 HFpEF 患者 EAT 的区域变化有助于更好地理解其与心脏功能的关系。

针对心外膜脂肪的治疗方法

尽管目前大多数治疗干预主要针对总体体重或脂肪量，但已有一些药物和非药物干预措施显示出对 EAT 的改善作用，并对心脏功能产生不同程度的影响。

生活方式干预对肥胖 HFpEF 患者至关重要。饮食和运动干预可改善患者的运动耐量和心脏血流动力学。不同的饮食方式，如低碳水化合物、地中海饮食和热量限制饮食，都能有效减少心血管疾病患者的 EAT。运动干预，包括耐力训练和抗阻训练，也可降低 EAT 水平，且运动介导的 EAT 减少可能独立于总体体重变化。有研究认为，运动可增加 IL-6 水平，促进脂肪分解和 EAT 减少。综合来看，饮食和运动联合干预可能对 EAT 的减少效果最佳，但仍需进一步研究明确 EAT 变化对 HFpEF 患者心脏功能、运动耐量和临床结局的影响。

胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1a）已被批准用于治疗 2 型糖尿病和肥胖及其相关心血管疾病。在 HFpEF 患者中，GLP-1a 不仅能显著减轻症状、改善运动能力和减轻体重，还能有效减少包括 EAT 在内的所有致病性内脏脂肪。其机制可能与 EAT 中 GLP-1/2 受体表达丰富有关，GLP-1a 可促进 EAT 向棕色脂肪表型转化（即 “棕色化”），改善脂肪酸代谢，减少炎症，对心肌功能产生有益影响。此外，EAT 还表达胃抑制多肽和胰高血糖素的受体，这为双激动剂 GLP-1/GIP 和新型 GLP-1/GIP/GLUC 三激动剂在调节 EAT 方面的应用提供了理论依据。

钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）在 HFpEF 患者中具有改善死亡率和降低心力衰竭相关住院率的作用，其机制可能涉及减轻炎症和氧化应激、逆转心脏重构和改善舒张功能。SGLT2i 可降低 EAT 水平，且这种降低似乎与总体体重或总内脏脂肪变化无关，可能通过调节脂肪细胞因子、减少全身炎症标记物等机制实现。然而，SGLT2i 对 EAT 变化的影响仍需前瞻性研究进一步证实，其对心脏功能和长期结局的影响也有待明确。

减肥手术与 HF 患者舒张功能参数的改善相关，对 HFpEF 患者长期临床结局的影响虽尚待研究，但能显著且持续地减少 EAT。此外，直接处理 EAT 与 HFpEF 之间机械相互作用的方法，如心包切除术，可缓解心脏舒张受限和心室相互依赖增强的症状，但目前缺乏大型随机临床试验，且心包切除术存在手术风险，可能影响右心室纵向功能。微创剑突下切除前心包的方法在动物模型和人体研究中显示出改善早期充盈压和心室容积的潜力，但仍需更多研究验证。

总结与展望

区域脂肪尤其是 EAT 在 HFpEF 发病机制中的作用日益受到重视。EAT 是 HFpEF 发病的重要预测指标，其存在和分布会促进心肌炎症、心包束缚和心律失常，进而导致心肌纤维化、能量利用受损、充盈压升高和运动耐量降低。一些已证实能改善 HFpEF 临床结局的药物也可优先减少 EAT，表明 EAT 在 HFpEF 发病机制中具有重要作用，有望成为潜在的治疗靶点。

目前，仍需进一步明确 EAT 在肥胖 HFpEF 表型中是主要介导因素还是伴随现象。随着临床成像技术的不断进步，未来的临床试验可聚焦于评估针对不同 HFpEF 人群的 EAT 调节疗法，为改善患者的治疗效果和预后提供新的思路和方法。