联合疗法为晚期胆管癌带来新希望：显著延长生存期且安全性良好

《Clinical and Experimental Medicine》：Analysis of the effectiveness and safety of lenvatinib/bevacizumab combined with PD-1/PD-L1 inhibitors and GEMOX in the first-line treatment of advanced biliary tract carcinoma

为评估晚期胆管癌（BTC）一线治疗方案，研究人员开展联合疗法研究，发现其有效且安全，意义重大。

　　胆管癌（Biliary tract carcinoma，BTC）是一种起源于胆管和胆囊上皮细胞的恶性肿瘤，别看它发病率不算高，每 10 万人里也就不到 6 人患病，但病情发展迅速，预后极差。多数患者确诊时已处于晚期，往往错过最佳治疗时机，1 年生存率仅有 2%。目前，晚期 BTC 的一线治疗主要依靠以吉西他滨或氟尿嘧啶为基础的全身化疗，其中吉西他滨和奥沙利铂联合方案（GEMCIS）的中位总生存期（Overall Survival，OS）为 11.7 个月，无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）为 8.0 个月 。然而，这种方案不仅疗效有限，还伴随着较高的 3 级毒性反应。

随着免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICI）疗法和靶向治疗的兴起，它们为 BTC 的治疗带来了新的希望。免疫治疗中，程序性死亡受体 1（Programmed Death-1，PD-1）/ 程序性死亡配体 1（Programmed Death Ligand 1，PD-L1）抑制剂联合化疗展现出一定的潜力；靶向治疗方面，乐伐替尼（Lenvatinib）和贝伐单抗（Bevacizumab）等药物也备受关注。但这些联合疗法在带来生存获益的同时，也存在毒性较大等问题。

为了探寻更有效的治疗方案，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的研究人员开展了一项回顾性研究，旨在评估乐伐替尼 / 贝伐单抗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂（信迪利单抗或卡瑞利珠单抗）和 GEMOX 在晚期 BTC 一线治疗中的安全性和疗效。该研究成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》上。

研究人员通过回顾性筛选，共纳入 172 例接受相关治疗的晚期 BTC 患者，并将其分为四组：A 组接受 GEMOX 联合 PD-1 抗体（信迪利单抗或卡瑞利珠单抗）和乐伐替尼；B 组接受 GEMOX 联合 PD-1 抗体（信迪利单抗或卡瑞利珠单抗）和贝伐单抗；C 组接受 GEMOX 联合 PD-1 抗体（信迪利单抗或卡瑞利珠单抗）；D 组仅接受 GEMOX 化疗。

研究过程中，主要运用了以下关键技术方法：

1. 分组治疗：根据不同的治疗方案将患者分为四组，明确各治疗组的药物使用剂量和疗程，严格按照既定方案对患者进行治疗。
2. 疗效评估：依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1，通过专业放射科医生对患者的 CT、MRI 或 PET-CT 图像进行定期评估，以此判断肿瘤的生长情况和治疗效果，评估指标包括 PFS、OS、客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）、疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）等。
3. 数据统计分析：运用 SPSS v27.0 软件进行统计分析，计量资料以均数 ± 标准差表示，组间比较采用独立样本 t 检验；计数资料以例数（百分比）描述，组间比较采用卡方检验或 Fisher 精确检验。生存结局通过 Kaplan-Meier 方法计算，生存率比较采用 Logrank 检验，利用 COX 风险回归模型分析影响因素。

研究结果如下：

1. 生存情况：A、B、C、D 组的中位 OS 分别为 13.63 个月（95% 置信区间 [CI]：12.37 - 14.89）、12.41 个月（95% CI：10.67 - 12.32）、11.23 个月（95% CI：9.39 - 13.07）和 8.86 个月（95% CI：7.28 - 10.44）；中位 PFS 分别为 12.42 个月、11.05 个月、8.89 个月和 6.02 个月。A 组的 PFS 显著优于其他三组，差异具有统计学意义（P<0.0001）。
2. 治疗效果：A 组 ORR 为 45.00%（17/40），DCR 为 87.50%（35/40）；B 组 ORR 为 34.78%（16/46），DCR 为 78.26%（36/46）；C 组 ORR 为 16.67%（5/30），DCR 为 76.67%（23/30）；D 组 ORR 为 17.86%（10/56），DCR 为 58.93%（33/56）。A、B 组的治疗效果明显优于 C、D 组。
3. 影响因素分析：通过单因素和多因素分析发现，患者的转移部位、中性粒细胞淋巴细胞比值（Neutrophil-Lymphocyte Ratio，NLR）是否 <2.3 以及是否通过肝动脉栓塞进行化疗是影响中位 OS 和 PFS 的独立预后因素。多转移部位、NLR>2.3 以及未通过肝动脉栓塞化疗与较差的预后相关。
4. 不良反应：几乎所有患者都经历了不同程度的治疗相关不良事件（Treatment-Related Adverse Events，TRAEs），总发生率为 97.9%，主要为 1 - 2 级，常见症状包括恶心呕吐（67.5%）、食欲不振（66.0%）、腹泻（62.4%）等。3 级 TRAEs 的总发生率为 18.6%，常见症状有乏力、皮肤反应、手足反应等。虽然联合治疗导致更多的不良反应，但大多可控。

研究结论和讨论部分指出，乐伐替尼 / 贝伐单抗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂和 GEMOX 在晚期 BTC 的一线治疗中展现出了良好的疗效和安全性。联合疗法比单纯化疗更能延长患者的生存期，提高 ORR 和 DCR。虽然联合治疗会带来更多不良反应，但总体可耐受。此外，研究还发现 NLR 等因素与患者预后密切相关，为临床治疗提供了重要参考。

不过，该研究也存在一定的局限性，如样本量较小、多种免疫治疗药物混用、缺乏对不同肿瘤分类的深入分析以及研究的回顾性和单臂设计等。未来需要更多大样本、多中心、前瞻性的研究来进一步验证这些结果。但无论如何，这项研究为晚期 BTC 的治疗提供了新的思路和方向，在胆管癌治疗领域具有重要的意义，有望为患者带来更好的生存希望。