### 引言
Dravet 综合征（DS），又称婴儿严重肌阵挛癫痫（SMEI），是一种罕见且严重的儿童期起病癫痫。其发病率约为 1/15,700 - 1/40,900，70 - 80% 的病例主要由编码电压门控钠通道 Nav1.1 α 亚基的 SCN1A 基因新发杂合功能缺失突变导致，使通道单倍体不足。这种突变影响 GABA 能中间神经元的钠电流，打破兴奋与抑制平衡，引发癫痫。
癫痫性猝死（SUDEP）指癫痫患者突然、意外、无明显诱因的死亡。在 DS 患者中，SUDEP 的发生率远高于普通癫痫人群，近一半的 DS 患者死因是 SUDEP，它已超越癫痫持续状态（SE）成为 DS 患者的首要死因。尽管对 DS 的研究不断深入，但 DS 导致 SUDEP 的机制仍不明确。本文综合临床和动物研究数据，评估 DS 与 SUDEP 的关联，分析潜在机制，并探讨可能的治疗方法。
DS 的临床表现
DS 的临床表现主要分为癫痫相关症状和长期共病两类。DS 通常在婴儿出生后第一年，4 - 8 个月时发病，对热敏感，首发症状多为长时间的热性惊厥，可表现为反复局灶性阵挛（半侧阵挛）或全身性阵挛发作，常被误诊为热性惊厥。1.5 - 5 岁时，可能出现肌阵挛发作、非典型失神发作、失张力发作等其他类型癫痫，部分患儿还会发展为急性脑病。
DS 患者死亡率较高，不同研究报道的死亡率在 3.7 - 20.8% 之间，远高于其他儿科癫痫队列。SUDEP 是主要死因，在日本一项对 623 例 DS 患者的调查中，53% 的死亡由 SUDEP 导致，其发病高峰在 1 - 3 岁和 18 岁，多发生在睡眠中。
除癫痫症状外，DS 患者还存在长期共病，如发育迟缓、多动、运动功能障碍、认知障碍、智力残疾和自闭症样行为等，严重影响生活质量，且 SUDEP 的发生率可能随年龄增长而增加。
遗传因素可能是 DS 与 SUDEP 的联系
与 DS 相关的基因
SCN1A 是 DS 最常见的遗传因素，PCDH19 则是 DS 的第二大主要遗传病因。PCDH19 在人类发育中的大脑中表达，是与癫痫直接相关的原钙粘蛋白超家族成员，其相关癫痫是一种特殊的 X 连锁遗传性疾病，主要影响女性，部分 SCN1A 阴性的 DS 患者也存在 PCDH19 突变。
此外，一些编码阳离子通道的基因，如 SCN2A、SCN8A、SCN1B、KCNA2 和 HCN1 等，也参与 DS 或 DS 样表型。这些基因控制细胞内外的电位交换，与神经元兴奋性有关，突变会导致一系列癫痫和神经发育异常。例如，SCN2A 的新发突变可导致 DS，SCN8A 突变会使 NaV1.6 功能增强，引发神经元兴奋性升高。
GABA 受体基因（GABRA1、GABRB3 和 GABRG2）突变也与 DS 发病有关，因为受影响的主要是 GABA 能中间神经元，这些突变会破坏 GABA 信号，影响神经元网络的抑制功能。还有 STXBP1、CHD2 和 CPLX1 等编码蛋白的基因，也参与 DS 的病因，不过它们在 DS 中的具体作用机制还需进一步研究。
DS 的遗传修饰因子
在人类患者和 Scn1a 基因敲除小鼠中，已发现多个潜在的遗传修饰因子，包括离子通道基因、GABA 受体亚基基因以及与癫痫或神经元兴奋性相关的基因。这些修饰因子的变异可能会减轻或加重 DS 的临床症状。
SCN2A、KCNQ2、GABRA2 和 HLF 等基因的变异会加重 DS 表型。例如，Scn2a 突变会恶化 DS 小鼠的表型，降低其存活率；KCNQ2 变异会加剧患者的临床症状。相反，SCN8A 和 CACNA1G 等基因的突变则具有改善作用，能提高 DS 小鼠对癫痫的抵抗力，延长其寿命。
这些遗传修饰因子为评估 DS 疾病严重程度提供了更准确的依据，也可能是与癫痫和 SUDEP 相关的新风险基因，有望成为治疗干预的潜在靶点。
SUDEP 的遗传基础
SUDEP 的遗传因素可分为三类：心脏心律失常基因、呼吸基因和与遗传性癫痫相关的基因。
与遗传性癫痫相关的基因中，SCN1A 突变导致的 DS 患者 SUDEP 风险显著增加，SCN1B 功能缺失突变也会增加 SUDEP 风险。此外，SCN2A、SCN8A、DEPDC5、NPRL2、NPRL3、KCNA1、FHF1、PRRT2 等基因的变异也与 SUDEP 有关。例如，KCNA1 基因敲除小鼠会出现恶性发作间期心脏异常，增加呼吸衰竭和猝死的风险；FHF1 基因的功能获得性错义突变会增强钠通道 Nav1.6 电流，导致小鼠出现心动过缓和 SUDEP。
心脏心律失常基因方面，长 QT 综合征（LQTS）相关的 KCNQ1、KCNH2、SCN5A 等基因变异，以及 HCN 通道基因变异，都在 SUDEP 病例中被发现，提示它们可能是 SUDEP 的遗传风险因素。
呼吸基因方面，动物研究表明，5 - 羟色胺（5 - HT）系统在 DS 相关的呼吸骤停和 SUDEP 中起关键作用。5 - HT2C 受体基因突变的小鼠对癫痫、呼吸骤停和 SUDEP 极为敏感，且在人类 SUDEP 病例中也发现了 HTR2C 变异。先天性中枢性低通气综合征（CCHS）相关的 PHOX2B 基因虽不是 SUDEP 的常见风险因素，但仍可能是潜在靶点。
DS 中 SUDEP 发生的病理生理机制
中枢神经元改变
“中间神经元假说” 是目前公认的 DS 病理生理机制。SCN1A 突变导致 Nav1.1 通道缺失，Nav1.1 主要在前脑 GABA 能神经元中表达，突变会使这些抑制性中间神经元的钠电流和动作电位发放严重受损，导致抑制性回路功能低下，神经元网络兴奋性增加，引发癫痫。
除了 GABA 能中间神经元，谷氨酸能神经元的异常也可能导致 DS。部分 SCN1A 突变具有功能获得性效应，会使谷氨酸能神经元过度激活，增强 NMDA 受体介导的谷氨酸能传递，进一步促进神经元异常兴奋。
癫痫发作与 SUDEP 密切相关，频繁的全身性强直 - 阵挛发作（GTCS）是 SUDEP 的重要风险因素，局灶性发作也会增加 SUDEP 的发生率。因此，参与癫痫发作的神经元网络改变可能是 DS 患者 SUDEP 的潜在病因。
心脏功能障碍
心脏心律失常是猝死的常见原因，也是 SUDEP 的潜在风险因素。DS 患者常出现心脏自主神经功能失衡，增加心律失常的风险。研究发现，DS 患者副交感神经系统过度活跃，会导致严重心动过缓和心室电功能障碍，表现为心率变异性（HRV）降低、QT 间期延长和 P 波离散度增加等。
SCN1A 基因在心脏和大脑中均有表达，其突变会导致心脏钠电流改变，引发心脏通道病。不过，DS 小鼠和诱导多能干细胞（iPSC）衍生的心肌细胞表现出的钠电流增加与 Nav1.1 通道缺失相矛盾，这可能是其他离子通道表达改变所致。总体而言，DS 患者的心脏自主神经失衡和心脏电生理改变与 SUDEP 发生率增加有关。
呼吸功能障碍
癫痫发作时的呼吸功能障碍被认为是 SUDEP 的主要机制。DS 患者在癫痫发作时会出现呼吸节律改变、中枢性和阻塞性呼吸暂停、呼吸衰竭等症状，严重时可导致喉痉挛，阻塞气道，使氧饱和度降低，最终引发 SUDEP。
在动物模型中，如 DBA/1 小鼠和 DS 小鼠，均观察到癫痫发作诱导的呼吸骤停（S - IRA）。DS 小鼠还会出现低通气、中枢性呼吸暂停等呼吸表型，导致低氧血症，进而影响心脏，引发心动过缓。临床研究也证实，DS 患者在癫痫发作时先出现呼吸功能障碍和呼吸暂停，随后发生心脏骤停和 SUDEP。
不同脑区参与了 DS 的呼吸功能障碍。海马、中央杏仁核（CeA）、终纹床核（BNST）、臂旁核（PBN）、斜方后核（RTN）和前包钦格复合体（PBC）等脑区的异常活动，会导致呼吸功能异常，最终引发 SUDEP。因此，密切监测 DS 患者的致命性呼吸功能障碍，有助于预防 SUDEP。
其他可能的机制
睡眠与 DS 的相互作用可能会增加 SUDEP 的易感性。DS 患者常因癫痫发作导致睡眠紊乱，而睡眠障碍又会促进癫痫发作，形成恶性循环，增加 SUDEP 的风险。SCN1A 编码的 Nav1.1 通道在调节昼夜节律和睡眠 - 觉醒的脑区中表达，其功能异常会导致昼夜节律缺陷和睡眠 - 觉醒调节受损，进而影响 SUDEP 的发生。
tau 蛋白是一种与微管相关的蛋白，在一些神经退行性疾病中起重要作用。在 DS 模型中，虽然没有观察到神经元内异常 tau 蛋白聚集，但整体降低 tau 蛋白水平或选择性敲除兴奋性神经元中的 tau 蛋白，可减轻癫痫发作、改善神经元网络兴奋性、降低 SUDEP 风险和改善自闭症样行为，提示非聚集性 tau 蛋白在 DS 中具有致病作用，可能是 SUDEP 的潜在因素。
治疗应用
药物治疗
目前，多种抗癫痫药物（AED）用于治疗 DS，但由于 DS 的耐药性，现有疗法通常无法完全控制癫痫发作。治疗的关键是显著降低癫痫发作频率，减少抗癫痫治疗的不良反应，并关注患者的共病。
丙戊酸（VPA）和氯巴占（CLB）是常用的一线药物。VPA 通过多种机制发挥作用，对多种类型的癫痫有效；CLB 具有良好的耐受性和广谱抗癫痫活性。然而，多数情况下，仅使用 VPA 和 CLB 无法完全控制 DS 患者的癫痫发作，常需联合其他药物。
托吡酯是 DS 的二线治疗药物，它能增强 GABA 能活性，对儿童的全身性和局灶性癫痫都有效。氯硝西泮和噻加宾联合使用，可能对控制 DS 癫痫发作有效，但目前尚无相关临床试验。其他药物如左乙拉西坦、唑尼沙胺、乙琥胺和溴化物等，也可作为辅助治疗药物，但它们的疗效和安全性需进一步评估。
新型药物如司替戊醇和大麻二酚在治疗 DS 方面展现出良好前景。司替戊醇与 VPA、CLB 联合使用，可更好地控制难治性全身性强直 - 阵挛发作；大麻二酚能显著降低惊厥性癫痫发作频率，但会导致一些不良反应，使用时需谨慎。此外，调节 5 - HT 信号通路的药物，如芬氟拉明、氯米唑、洛卡塞林和曲唑酮等，也有望成为 DS 的治疗药物，目前部分药物正在进行临床试验。
非药物治疗
常见的非药物治疗方法包括生酮饮食（KD）和神经调节技术。生酮饮食是一种高脂肪、适量蛋白质和低碳水化合物的饮食，通过改变能量代谢来发挥作用。它能有效治疗儿童难治性癫痫，包括 DS 患者，其机制可能与产生酮体、调节肠道微生物群和增加腺苷水平有关。生酮饮食不仅能控制癫痫发作，还可提高患者生存率，减少行为障碍。但生酮饮食可能对心脏健康产生负面影响，如导致线粒体生物发生受损、电解质失衡和心律失常风险增加，因此在使用时需密切监测患者心脏健康。
神经调节技术主要包括迷走神经刺激（VNS）和深部脑刺激（DBS）。VNS 可降低部分 DS 患者的癫痫发作频率，缩短恢复时间，但存在感染和设备故障的风险；DBS 对 DS 的疗效尚未得到充分证实，其在 DS 治疗中的作用还需进一步研究。不过，神经调节疗法作为新兴治疗手段，具有很大的优化潜力。
新型基因治疗
近年来，基因治疗取得了显著进展，为 DS 治疗提供了新的选择。目前主要的基因治疗方法包括反义寡核苷酸（ASOs）、病毒载体介导的基因调节和基因编辑策略等，部分已进入临床试验阶段。
STK - 001 是一种基于靶向增强核基因输出（TANGO）技术开发的 ASO，旨在结合前体 mRNA，提高 SCN1A mRNA 水平，进而增加 Nav1.1 蛋白的产生。临床前研究表明，Scn1aASO 可改善 DS 小鼠的癫痫发作和 SUDEP 发生率；临床试验数据显示，STK - 001 耐受性良好，能降低部分患者的癫痫发作频率。
多种病毒载体被用于 DS 的基因治疗，其中腺相关病毒（AAV）应用最为广泛。转录激活剂和 CRISPR - Cas9 介导的基因编辑技术可促进基于 AAV 的 SCN1A 基因上调。例如，ETX101 是一种针对 GABA 能中间神经元的 AAV，能上调 SCN1A 表达，在临床前研究中已证实其可降低 DS 小鼠的癫痫发作和猝死风险，且在非人灵长类动物中耐受性良好，有望很快进入临床试验。CRISPR - Cas9 技术在 DS 小鼠模型中也显示出良好的治疗效果，可恢复抑制性中间神经元的兴奋性，改善癫痫和行为表型，但在人类患者中的应用还需进一步研究。
结论与展望
DS 是一种严重的儿童期难治性癫痫，SUDEP 发生率高。其发病机制复杂，遗传因素在 DS 与 SUDEP 之间起着重要的联系作用，不同的基因突变和遗传修饰因子影响着 SUDEP 的易感性。病理生理因素，如心脏心律失常、呼吸功能障碍、癫痫发作频率和严重程度以及睡眠障碍等，也在 SUDEP 的发生中起着关键作用。
目前，DS 的治疗面临诸多挑战，药物治疗效果有限且存在不良反应，非药物治疗也各有优缺点。基因治疗作为一种有前景的精准治疗方法，为 DS 的治疗带来了新希望，但仍需进一步研究其与传统治疗方法的相互作用、优势和局限性。未来，DS 的治疗策略可能会更加注重精准医学，通过深入了解患者的基因特征和病理生理机制，制定个性化的治疗方案，从而有效控制癫痫发作，降低 SUDEP 风险，提高患者的生活质量。
