丘脑背内侧核调控任务不确定性，助力认知灵活性的研究突破

为探究丘脑背内侧核（MD）调控任务不确定性的机制，研究人员训练模型，发现其可增强认知灵活性，为相关疾病研究提供新思路。

　　在认知的奇妙世界里，决策就像一场复杂的冒险，我们常常需要根据不断变化的情境调整行为策略，这背后依靠的便是认知灵活性。而处理任务不确定性，比如在相互冲突的信息中做出选择、灵活切换任务等，是认知控制的关键环节。其中，丘脑背内侧核（MD）与前额叶皮层（PFC）在解决任务不确定性、增强认知灵活性方面关系密切。然而，MD 究竟如何增强前额叶活动，进而在依赖情境的决策中实现认知灵活性，其计算机制一直是个未解之谜。同时，MD 丘脑新发现的细胞多样性在这一计算过程中发挥何种作用，也有待探索。

为了揭开这些谜团，纽约大学格罗斯曼医学院和塔夫茨大学医学院的研究人员展开了深入研究。他们通过训练具有生物学约束的计算模型，致力于描绘 MD 在依赖情境的决策中发挥的机制性作用。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为理解认知过程的神经机制提供了重要线索。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先构建了基于速率的兴奋性 - 抑制性（E/I）递归神经网络（RNN）来模拟 PFC 和 PFC - MD 模型，其中考虑了不同神经元亚型和连接方式。在训练过程中，采用监督学习的方式，通过最小化损失函数来优化模型参数。同时，运用主成分分析（PCA）等方法对模型的神经活动进行分析，以探究其潜在机制。此外，还进行了动物实验，对小鼠进行手术、病毒注射和行为训练，利用光遗传学技术操控 MD 神经元活动，结合组织学和免疫组化方法分析相关神经结构和细胞变化 。

研究结果如下：

1. 训练 PFC - MD 模型进行情境依赖的决策：采用 “任务训练 - 泛化测试” 策略，训练 PFC - MD 模型和 “PFC 单独” 模型执行具有线索不确定性的跨模态情境依赖四选一迫选（4AFC）任务。在任务中，线索不确定性与信噪比（SNR）相关，且线索的一致性、密度等因素会影响任务难度。
2. PFC - MD 模型在模糊线索整合方面优于 PFC 单独模型：测试发现，在中高线索不确定性（即中低 SNR）情况下，PFC - MD 模型在整体平均水平上表现更优，其心理测量曲线下面积（AUC）有显著提升。随着线索不确定性增加，PFC - MD 模型的规则错误增多，但在相同线索稀疏性和不确定性条件下，仍优于 PFC 单独模型，表明 MD 在线索整合和增强前额叶计算方面发挥作用。
3. PFC 和 MD 表现出多样的单元调谐和群体动态：训练后的 PFC - MD 模型中，多数 PFC 兴奋性单元编码规则而非情境，部分抑制性单元在延迟期编码规则；多数 MD 单元对线索情境有调制选择性，部分 MD₁单元对线索不确定性和稀疏性有调制。增加线索不确定性或稀疏性会降低 PFC 兴奋性单元在工作记忆中的规则选择性。通过群体解码分析发现，PFC 更擅长编码规则，MD 更擅长编码情境。此外，PFC - MD 网络的神经轨迹在低线索不确定性下收敛更快，其内在时间常数和非正态性程度均大于 PFC 单独网络，MD 活动与 PFC 活动的对齐程度会影响模型性能。
4. MD 增强工作记忆维持：在延迟期，增加延迟时间会降低任务准确性，而激活 MD₁或 MD₂亚群能在一定程度上提升规则维持和决策准确性，且 MD₂所需的放电率提升幅度更小。削弱 MD₁→PV 或 MD₂→VIP 连接会对任务性能产生不同程度的影响，同时改变网络时间常数。这表明 PFC - MD 的双向通信通过两条功能不同的丘脑皮质和皮质丘脑通路有助于维持规则信息。
5. 探究 PFC - MD 回路认知缺陷的机制：通过修改 “正常控制” 模型，引入特定的 “计算损伤或功能障碍”，如改变整体抑制以诱导皮质 E/I 失衡、削弱特定连接等。结果发现，这些操作会改变 PFC 兴奋性单元的规则调谐，降低选择可辨别性，扭曲神经轨迹。双向增强 SOM - VIP 连接可放大稀疏线索信号，激活 MD₂→VIP 通路进一步促进这一过程，验证了 MD 对前额叶计算的调节作用。
6. 不平衡的皮质丘脑连接重塑 MD 调谐：根据先前小鼠实验数据，对 PFC - MD 模型进行修改，假设 MD₁和 MD₂亚群不平衡以及 MD₂单位接收更稀疏的前额叶兴奋性输入。结果发现，这种修改后的模型在心理测量曲线 AUC 统计上与原模型相似，但导致部分 MD₂单位对线索不确定性和稀疏性出现弱调谐。MD₁激活在线索不确定性下可提高任务准确性，MD₁或 MD₂激活在线索稀疏性下可提高任务性能，且当两者同时存在时，需共同激活 MD₁和 MD₂亚群才能改善任务性能。
7. 双向 PFC - MD 突触可塑性实现快速情境切换：在具有线索和线索到规则映射不确定性的情境依赖决策任务中，PFC - MD 模型通过调整丘脑皮质和皮质丘脑连接，能够快速学习情境切换和维持情境不变的规则编码。MD→Exc 连接在情境切换和规则重新映射中起关键作用，且 MD 单位在不同情境间表现出情境不变的调谐。
8. 对 MD 前馈控制情境切换的计算洞察：系统地改变 MD 群体大小和网络连接性进行研究发现，增加 MD 单元数量可提高情境切换速度，MD 的前馈结构比 PFC 的递归结构具有更低的内在维度。MD→PFC 丘脑皮质连接在调节前额叶计算、实现认知灵活性方面至关重要，从几何角度看，MD 可通过调整神经子空间来促进线索到规则的重新映射。此外，模型预测在情境切换过程中，MD 和 PFC 的神经子空间角度会发生变化，这一预测得到了验证。
9. 在精神分裂症小鼠模型中的实验测试：在模型中降低前额叶皮质 PV 抑制，模拟精神分裂症的变化。结果发现，模型出现工作记忆受损、对噪声敏感和切换缺陷等类似精神分裂症的症状，激活 MD 亚群可挽救这些缺陷。在 22Q11 缺失综合征（DS）小鼠实验中，发现 MD 神经元对 PFC 中 PV 阳性抑制性中间神经元的支配减少，22Q11DS 小鼠在跨模态线索情境切换任务中表现出切换延迟，而光遗传学激活 MD 可使其恢复正常，这与模型结果一致。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 MD 在调节任务不确定性、实现认知灵活性方面的计算机制。MD 通过与 PFC 的双向交互，在不同任务阶段调节前额叶资源，分别编码任务变量，增强 SNR，改善工作记忆维持。同时，MD 的调节作用在细胞类型特异性、丘脑皮质和皮质丘脑通路方面具有特异性。此外，研究结果还为理解精神分裂症等神经精神疾病的认知缺陷提供了新视角，表明 E/I 平衡在维持任务性能和适应情境变化中至关重要，MD 激活可挽救相关缺陷。然而，当前模型存在一定局限性，如未考虑皮质层结构、丘脑抑制等，但为未来研究提供了方向。总体而言，该研究为揭示认知过程的神经机制、探索相关疾病的治疗策略提供了重要依据 。