补体增强新冠疫苗接种者抗体中和效力：机制、差异及意义

为探究新冠病毒（SARS-CoV2）保护相关因素，研究人员发现补体可增强疫苗接种者抗体中和效力，意义重大。

　　在新冠疫情的持续影响下，新冠病毒不断变异，新的毒株如奥密克戎（Omicron）等相继出现，人们对新冠病毒的免疫力也面临着逐渐减弱的问题。在这样的背景下，寻找更明确的保护相关性指标，对于未来疫苗和治疗方法的开发至关重要。虽然中和抗体滴度与保护作用相关，但以往的检测通常是在没有补体系统参与的情况下进行的。而补体系统作为先天免疫反应的一部分，有可能增强中和抗体滴度，强化其与体内保护作用的相关性。然而，此前补体介导增强 SARS-CoV₂中和抗体滴度的现象尚未见报道。

为了解决这一问题，来自英国牛津大学、利物浦大学等多个研究机构的研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们深入理解新冠病毒免疫和中和机制提供了重要依据。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是采用微中和试验（MNAs），用来自两个疫苗队列的血清，并添加外源性混合人血浆（PHP）作为补体来源，以此检测补体系统对 SARS-CoV₂中和抗体滴度的影响；二是利用 ACE₂竞争试验，探究补体增强中和抗体滴度的作用机制；三是通过透射电子显微镜（TEM）观察病毒颗粒的变化，判断是否存在病毒裂解或聚集现象。此外，研究还涉及多个样本队列，如 OCTAVE 队列（免疫功能低下的接种者）和 OPTIC 队列（健康的医护人员接种者） 。

研究结果如下：

1. 补体显著提升中和抗体滴度：向 MNAs 中添加 PHP 后，与添加热灭活胎牛血清（HI-FCS）或仅添加培养基相比，OPTIC 队列接种者血清样本的 50% 中和滴度（NT50）显著增加。对野生型病毒（VIC01 株）的中和滴度提升最高可达 20 倍，对奥密克戎 BA.1 株的交叉反应中和滴度提升最高可达 83 倍。而且，这种增强作用在不同细胞系（如 Vero E6 和 Calu-3 细胞）、病毒株（VIC01 或 BA.1）以及个体免疫血清之间存在差异。
2. 补体增强作用具有热敏感性：对 PHP 进行热灭活后，OPTIC 队列接种者血清样本的中和能力显著下降，降幅最高可达 59%，这表明补体介导的抗体中和增强作用具有热敏感性，符合补体的活性特征。同时，添加 PHP 还提高了部分样本的检测灵敏度。
3. 补体增强作用的机制：通过多种实验手段探究补体增强中和抗体滴度的机制。TEM 观察发现，添加 PHP 后，病毒颗粒的裂解和聚集情况与使用 HI-PHP 或病毒对照组相比，没有明显差异。使用补体抑制剂（compstatin）的实验表明，补体蛋白 C3 对于补体系统促进中和作用的最高效率是必需的，但并非不可或缺。ACE₂竞争试验显示，添加 PHP 可显著降低 ACE₂与冠状病毒刺突抗原的结合，不过这种结合减少对中和作用增强的贡献可能只是部分的。
4. 不同队列中补体增强作用存在差异：在 OCTAVE 队列中，添加 PHP 也能显著提高对 SARS-CoV₂ VIC01 的中和能力，但该队列中仅有 19% 的样本 NT50 出现显著增加，而 OPTIC 队列中这一比例为 100%。这进一步说明补体介导的增强作用不仅依赖抗体，还对特定的免疫血清样本具有特异性。
5. 抗体特征与补体增强作用的关系：研究人员对 OPTIC 和 OCTAVE 队列样本的抗体特征进行分析。发现总抗 SARS-CoV₂刺突 IgG 滴度、IgG1、IgG2、IgG3 以及抗体依赖的补体沉积（ADCD）在补体介导中和作用增强的样本中显著增加，且 IgG4 在非增强组中占总 IgG 的比例更高。通过机器学习算法和回归分析，确定 IgG3 是补体增强中和作用的重要预测指标。

研究结论和讨论部分指出，在中和试验中补充补体系统可显著提高 SARS-CoV₂抗体中和滴度，这种增强作用在不同个体、细胞系和病毒株之间存在差异，且主要通过抑制病毒与细胞的附着和进入来实现。补体蛋白 C3 对最大程度发挥这种增强作用至关重要，而 IgG3 在补体增强中和作用中起关键作用。这一研究成果对于评估未来疫苗和治疗方法的疗效具有重要意义，同时也为理解新冠病毒感染的免疫机制提供了新的视角。它提示在研究新冠病毒保护相关性指标时，应充分考虑补体系统的作用，为后续针对新冠病毒变异株的研究和防控策略制定提供了重要参考 。