阻断鸟苷酸生物合成通过破坏MLL复合体形成增强白血病对menin抑制剂的敏感性

编辑推荐：MLL重排白血病(MLLr AML)患者对menin抑制剂易产生耐药性。为解决这一难题，研究人员发现白血病干细胞(LSCs)中鸟苷酸生物合成异常活跃，抑制关键酶IMPDH2可降低rRNA转录和LEDGF/menin/MLL融合复合体的形成，显著增强menin抑制剂疗效。该研究为MLLr AML联合治疗提供了新策略，发表于《Nature Communications》。

　　

急性髓系白血病(AML)是最具侵袭性的血液恶性肿瘤之一，其中MLL基因重排(MLLr)亚型因预后极差备受关注。尽管靶向menin-MLL相互作用的小分子抑制剂展现出临床前景，但快速产生的耐药性成为治疗瓶颈。这一困境背后，隐藏着两个关键科学问题：白血病干细胞(LSCs)如何维持其恶性表型？是否存在代谢弱点可增强现有疗法的效果？

美国贝勒医学院等机构的研究团队通过多组学分析发现，MLLr AML的LSCs中鸟苷酸生物合成通路异常活跃。抑制该通路关键酶IMPDH2（次黄嘌呤核苷酸脱氢酶2）不仅能诱导白血病细胞分化，还可破坏致癌性MLL融合复合体的染色质结合能力，使肿瘤对menin抑制剂敏感性提升10倍。这项突破性研究发表于《Nature Communications》，为克服临床耐药提供了全新联合治疗策略。

研究团队运用了以下关键技术：1）代谢组学结合¹³C/¹⁵N同位素示踪技术揭示LSCs中嘌呤代谢特征；2）CRISPR筛选确定IMPDH2等嘌呤合成基因的遗传依赖性；3）ATAC-seq分析染色质可及性变化；4）患者来源异种移植(PDX)模型验证治疗效应；5）使用临床级免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF)和实验性menin抑制剂ziftomenib进行体内外药效评估。研究纳入了7例MLLr AML患者样本和多种基因工程小鼠模型。

代谢特征揭示LSCs的嘌呤代谢依赖

通过比较MLL-AF9小鼠模型中LSCs、普通AML细胞与正常GMP的代谢谱，研究发现LSCs中SAICAR、鸟苷等嘌呤中间体显著富集。同位素示踪实验证实，LSCs对¹³C-葡萄糖和¹⁵N-谷氨酰胺的掺入效率更高，特别是GTP合成活跃。转录组分析显示，MYC驱动的嘌呤合成基因（如PPAT、PFAS等）在LSCs中高表达，CRISPR筛选进一步验证这些基因是AML的生存必需基因。

IMPDH2抑制诱导分化并削弱LSC功能

使用临床免疫抑制剂MMF（IMPDH2抑制剂）处理LSCs后，细胞周期阻滞伴随CD11b/Gr-1等髓系标志物上调。值得注意的是，分化表型可被鸟苷补充逆转，证实鸟苷酸缺乏是分化诱因。通过条件性敲除Impdh2基因，研究者发现该酶缺失使LSCs的移植重建能力降低9倍，且二次移植仍能延缓白血病发生。在PDX模型中，MLLr AML对MMF的敏感性显著高于其他亚型。

分子机制：rRNA合成-蛋白翻译-LEDGF/menin轴

深入机制研究发现，IMPDH2抑制导致GTP减少，进而抑制RNA聚合酶I介导的rRNA转录。这引发连锁反应：1）核仁形态改变；2）快速周转蛋白LEDGF（PC4和SFRS1相互作用蛋白）和menin表达下降；3）menin与染色质结合减少，特别是含NF-Y motif的位点。ATAC-seq显示MMF处理使54.5%的menin结合位点可及性降低，同时C/EBPδ等髓系转录因子结合位点开放。

协同治疗突破耐药屏障

基于机制研究，团队提出"代谢-表观遗传"联合靶向策略。体外实验显示，MMF与menin抑制剂VTP-50469在MOLM-13细胞中具有强协同效应（组合指数<0.3）。在PDX模型中，低剂量ziftomenib（12.5 mg/kg）联合MMF使骨髓白血病负荷较单药治疗进一步降低60%。这种协同作用源于MMF通过降低LEDGF/menin复合体稳定性，使残留白血病细胞对menin抑制剂更敏感。

这项研究首次阐明鸟苷酸生物合成在维持MLL融合蛋白致癌功能中的核心作用。临床转化方面，研究提出重新利用已获批的免疫抑制剂MMF与新型menin抑制剂联用，既可降低治疗成本，又能延缓耐药发生。理论层面，该工作揭示了代谢异常（IMPDH2激活）与表观遗传调控（MLL复合体）的交叉对话机制，为其他依赖致癌转录复合体的肿瘤提供了研究范式。值得注意的是，研究者也指出IMPDH2缺失会影响正常造血干细胞再生功能，未来需优化给药方案以扩大治疗窗口。