综述：脂质代谢：胶质母细胞瘤潜在的治疗靶点

本文聚焦胶质母细胞瘤，阐述脂质代谢在其中的作用及潜在治疗靶点，助力探索新疗法。

　　# 脂质代谢：胶质母细胞瘤潜在的治疗靶点
胶质母细胞瘤（Glioblastoma）是中枢神经系统（CNS）中极具侵袭性的恶性肿瘤，在世界卫生组织（WHO）CNS5 分类中被归为 4 级胶质瘤，具有高死亡率的特点。尽管当前治疗手段不断进步，但患者预后依然不佳，标准治疗方式（手术、放疗、化疗）仅能使患者中位生存期达到 12 - 15 个月。

一、引言

脂质在人体中具有多种重要功能，不仅是细胞膜的组成成分，还为身体提供关键能量，在神经生理过程中也发挥着重要作用。许多癌症会对脂质代谢进行重编程以维持细胞存活，在胶质母细胞瘤细胞中，脂质代谢同样异常活跃。当细胞能量不足时，β - 脂肪酸氧化（FAO）可产生大量 ATP，为肿瘤细胞生长提供能量。研究发现，胶质母细胞瘤细胞中脂肪酸转运蛋白如 CD36、脂肪酸结合蛋白（FABP）和脂肪酸转运蛋白（FATP）等过表达，促进了脂质的吸收和储存。此外，脂质代谢还与肿瘤的发生、发展密切相关，影响肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、凋亡等过程，并且脂质有望成为脑胶质瘤的诊断生物标志物。因此，深入研究胶质母细胞瘤的脂质代谢，有望为其治疗开辟新的途径。

二、脂肪酸代谢靶点

（一）脂肪酸氧化（FAO）

FAO 被视为癌细胞发展的重要能量来源。研究表明，中链脂肪酸在脑葡萄糖利用受限的情况下，可作为替代能源穿越血脑屏障。多项研究显示，针对脂肪酸代谢的干预对胶质母细胞瘤治疗具有潜力。例如，将 AURKA 抑制剂阿利塞替尼与 FAO 抑制剂依托莫司联合使用，能够抑制胶质母细胞瘤细胞生长，促进细胞死亡，并延长原位胶质母细胞瘤患者来源的异种移植模型的总生存期。抑制 FAO 还能下调 CD47 转录，阻碍肿瘤生长和免疫逃逸。此外，补充高脂肪低碳水化合物饮食可减缓皮下和原位胶质母细胞瘤异种移植模型的肿瘤进展，提高生存率并减轻肿瘤负担。

（二）脂肪酸合酶（FASN）

FASN 是一种利用乙酰辅酶 A 和丙二酰辅酶 A 在 NADPH 存在的情况下合成长链饱和脂肪酸的酶，在人体中起着关键作用。在胶质母细胞瘤中，FASN 表达升高，以满足肿瘤的脂质需求，其表达与胶质瘤分级相关，且存在于细胞外囊泡中，可能有助于肿瘤在血液中的传播。使用 FASN 抑制剂（如奥利司他、浅蓝菌素、C75）处理胶质母细胞瘤细胞，可诱导自噬和凋亡，降低细胞活力。FASN 还参与胶质母细胞瘤的放射抵抗，抑制 FASN 能显著增强细胞的放射敏感性，将 FASN 阻断与局部放射治疗相结合，可延长荷瘤小鼠的生存期。其中，奥利司他在细胞培养中显示出最强的抑制作用，且安全性较好，低剂量的奥利司他还能抑制病理性血管生成。不过，在使用这些抑制剂时，需要谨慎评估其对正常细胞和整体生理过程的影响。

（三）酰基辅酶 A 合成酶短链家族成员 2（ACSS2）

ACSS2 可将乙酸盐转化为乙酰辅酶 A。在正常生理条件和优质饮食情况下，细胞可通过上调 ACSS2 和 FABP1 的表达来增加脂质吸收。在肿瘤细胞中，ACSS2 表达上调，能够增强乙酸盐的摄取，在缺氧和低葡萄糖供应等应激条件下，替代脂质代谢的碳源。研究发现，ACSS2 在胶质母细胞瘤中过表达，其核转位在肿瘤发展中起着关键作用。ACSS2 与 TFEB 在细胞核中形成复合物，为溶酶体和自噬相关基因的启动子区域的组蛋白 H3 乙酰化提供乙酰辅酶 A，促进自噬和细胞存活。ACSS2 抑制剂 AD - 5584 和 AD - 8007 在体外可显著降低乳腺癌脑转移细胞的脂质储存和乙酰辅酶 A 水平，抑制细胞存活并诱导细胞死亡，在体内也能抑制肿瘤生长，且对正常脑组织无明显毒性，但这些发现是否适用于胶质母细胞瘤的治疗，仍需进一步研究。

（四）脂肪酸结合蛋白 7（FABP7）

FABP7 是一种细胞内脂肪酸伴侣，参与脂肪酸的摄取、运输、代谢和储存。与胶质母细胞瘤快速循环细胞相比，FABP7 在慢速循环细胞（SCCs）中优先表达。抑制 FABP7 可减少脂质摄取和储存，使胶质母细胞瘤 SCCs 对低葡萄糖水平更敏感，抑制其迁移。敲低 FABP3 或 FABP7 可减少缺氧期间脂滴（LDs）的形成，降低缺氧复氧后的细胞数量，抑制球体生长，并延缓肿瘤生长。此外，FABP7 与 EGFR 表达的胶质母细胞瘤患者的不良生存相关，其与不同脂肪酸的结合会导致细胞出现不同的迁移表型，如 ω - 6 花生四烯酸（AA）促进 U87 细胞迁移，而 ω - 3 二十二碳六烯酸（DHA）则抑制迁移，这表明针对 FABP7 的治疗需要考虑配体类型和微环境等因素。

三、胆固醇代谢靶点

（一）3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（HMGCR）

HMGCR 是胆固醇合成的限速酶，可将 HMG - CoA 转化为甲羟戊酸（MVA）。研究表明，胶质母细胞瘤样本中 HMGCR 表达上调，且与多药耐药基因（MDR1）表达呈正相关。与正常脑细胞不同，胶质母细胞瘤细胞即使在高密度下仍持续表达 HMGCR，利用甲羟戊酸途径进行胆固醇合成。他汀类药物可抑制 HMGCR，阻断 HMG - CoA 向 MVA 的转化，在临床上广泛用于降低胆固醇，具有良好的安全性和治疗潜力。他汀类药物能够抑制胶质母细胞瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，其作用机制是抑制 geranylgeranyl pyrophosphate 生物合成，进而抑制 Ras/ERK 和 Ras/Akt 通路，增加 caspase - 3 的激活。然而，也有研究指出，他汀类药物的使用与胶质瘤风险增加有关，且对患者总体生存的影响存在争议，因此，针对 HMGCR 作为胶质母细胞瘤治疗靶点的研究仍需进一步深入。

（二）氧化甾醇（Oxysterols）

氧化甾醇是胆固醇在细胞内自然氧化或酶促催化产生的代谢产物，可作为肝脏 X 受体（LXR）的内源性激活配体，参与多种生物学过程。不同浓度的氧化甾醇对细胞的作用不同，例如，高浓度的 24S - 羟基胆固醇（24S - OHC）或 7 - 酮胆固醇（7KC）会降低细胞活力，而低浓度的 24S - OHC 则具有保护作用。在胶质母细胞瘤中，氧化甾醇也发挥着重要作用。当胶质母细胞瘤细胞受到 IL - 1β 和 TNFα 刺激时，25 - OHC 合成增加，可诱导 THP - 1 细胞趋化迁移，招募肿瘤相关巨噬细胞（TAM）到肿瘤组织，调节肿瘤发生。另外，27 - OHC 会增加胶质母细胞瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，与患者较短的总生存期相关。因此，氧化甾醇有望成为胶质母细胞瘤治疗的潜在靶点，但需要注意不同浓度氧化甾醇的作用以及肿瘤细胞对其的适应性。

四、脂滴（LDs）靶点

LDs 是大多数真核细胞和少数原核细胞中储存脂质的动态亚细胞细胞器，能够防止脂质过氧化带来的毒性。在肿瘤细胞中，LDs 水平升高，与患者生存呈负相关，且其数量与胶质母细胞瘤患者的 Ki67 阳性百分比相关。抑制甾醇 O - 酰基转移酶 1（SOAT1）可阻断 LDs 形成，抑制胶质母细胞瘤生长。缺氧会诱导 LDs 在胶质母细胞瘤细胞中积累，这对细胞在复氧阶段的生长和生存至关重要。此外，LDs 的利用主要通过脂肪酶介导的酶促水解（脂解）和选择性自噬（lipophagy）两种过程。在胶质母细胞瘤细胞中，葡萄糖剥夺会诱导胆碱激酶（CHK）α2 与 LDs 结合，导致 LDs 降解，促进肿瘤生长。

SOAT1 主要将胆固醇酯化并储存于 LDs 中，在胶质瘤组织中其表达上调，与患者预后不良相关。SOAT1 抑制剂阿伐麦布可增加胶质母细胞瘤对铁死亡的敏感性，增强放疗效果，诱导细胞周期停滞和凋亡。二酰甘油 O - 酰基转移酶 1（DGAT1）参与 LDs 的形成，催化二酰甘油（DAG）和酰基辅酶 A 转化为三酰甘油（TAG），然后包装成 LDs。在胶质母细胞瘤患者中，DGAT1 表达升高与预后不良相关，抑制 DGAT1 可改变脂质稳态，诱导线粒体损伤和氧化应激，触发细胞凋亡。虽然 SOAT1 和 DGAT1 抑制剂在减少胶质母细胞瘤细胞 LDs 积累方面显示出有前景的疗效，但它们对正常脑细胞的特异性和潜在影响仍有待进一步研究。

五、脂质代谢关键调节因子靶点

（一）过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）和过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）

PPARα 是一种细胞内脂肪酸受体，主要调节脂肪分解。在大脑中，它由 FASN 合成的脂肪酸激活，而非膳食脂肪。PPARα 在肿瘤免疫治疗中具有重要潜在作用，其激活可影响肿瘤微环境，调节肿瘤细胞增殖。PPARα 拮抗剂 AA452 可下调胶质母细胞瘤原代细胞中 c - Myc、周期蛋白 D1、p - FAK、COX2 和 pERK1/2 的表达，抑制细胞增殖，提高放疗敏感性。然而，也有研究表明 PPARα 可抑制胶质母细胞瘤生长，如非诺贝特作为 PPARα 配体，可诱导 U87MG 细胞周期停滞，抑制其生长。

PPARγ 主要调节脂质合成，增加脂质储存，改善胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。在间充质（MES）亚型胶质母细胞瘤中高表达，与患者不良的总生存期和无病生存期相关。PPARγ 激活可抑制 MES 胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）的生长和干性，还在控制免疫细胞激活方面发挥作用，参与肿瘤免疫反应。PPARα 和 PPARγ 对脂质代谢的调节在胶质母细胞瘤的发生发展中起着关键作用，为治疗干预提供了有前景的方向。

（二）肝脏 X 受体（LXRs）

LXRs 分为 LXRα 和 LXRβ 两种亚型，可调节细胞内脂蛋白，维持胆固醇稳态。在胶质母细胞瘤治疗领域，LXRs 的调节作用日益受到重视。胶质母细胞瘤细胞对体外 LXR 配体更为敏感，过度激活 LXRs 可降低细胞内胆固醇水平，诱导肿瘤细胞死亡，而正常星形胶质细胞不受影响。LXRs 激动剂除了能增强胆固醇外流，还可损害肿瘤细胞的三羧酸循环（TCA cycle）和氧化磷酸化（OXPHOS），促进促凋亡蛋白 Noxa 的表达，增强细胞凋亡。GW3965 和 LXR - 623 等 LXRs 激动剂在胶质母细胞瘤治疗中展现出了潜在的应用价值，此外，激活 LXRs 还可通过调节载脂蛋白 E（ApoE）抑制髓源性抑制细胞（MDSC）的存活，增加细胞毒性 T 淋巴细胞的数量，为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的思路。

（三）SREBP 裂解激活蛋白（SCAP）和甾醇调节元件结合蛋白 1（SREBP - 1）

SREBP - 1 在细胞内营养 - 能量代谢中发挥重要作用，对肿瘤生长具有显著影响，而 SCAP 是启动 SREBP 激活的关键甾醇传感器。在胶质母细胞瘤中，胆固醇缺乏时，激活的 SREBP - 1 可促进 LDs 的 lipophagy，维持细胞膜胆固醇稳态。EGFR 信号通路可增强 SCAP 及其 N - 糖基化，进而激活 SREBP - 1。敲低 SREBP - 1 可促进 EGFRvIII 阳性胶质母细胞瘤细胞的死亡。此外，在肿瘤微环境（TME）中，Treg 细胞中 SREBP 活性和 PD - 1 表达上调，SCAP/SREBP 信号通路促进 PD - 1 表达，敲除 Treg 细胞中的 SCAP 可抑制肿瘤生长，增强抗 PD - 1 免疫治疗的效果。

PF - 429242、桦木素和 Fatostatin 等是 SREBP 通路的重要抑制剂，其中 Fatostatin 具有抗有丝分裂特性，对脂质代谢升高且增殖迅速的肿瘤（如胶质母细胞瘤）具有潜在应用价值。此外，石蒜碱、黄连素（BBR）等化合物也可通过抑制 SREBP 活性发挥抗肿瘤作用。BBR 可诱导胶质母细胞瘤细胞自噬，抑制细胞增殖、迁移和侵袭，负载 BBR 的纳米颗粒在光动力刺激下对胶质母细胞瘤细胞具有更强的细胞毒性，且对正常大鼠原代星形胶质细胞无明显细胞毒性，为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的策略，但仍需进一步研究其在胶质母细胞瘤中的特异性。

六、N⁶ - 甲基腺苷（m⁶A）修饰相关靶点

m⁶A 修饰是目前已知的最普遍、最丰富且最保守的 RNA 内部修饰，主要由甲基转移酶（如 METTL3、METTL14、WTAP 等）、去甲基化酶（如 FTO 和 ALKBH5）和 m⁶A 结合蛋白（如 YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3、hnRNPA2B1 等）三类蛋白质调控，且自然参与脂质代谢的调节。在胶质母细胞瘤组织中，m⁶A 修饰相关蛋白的表达显著高于正常脑组织。例如，上调的 WTAP 可促进胶质母细胞瘤细胞的恶性进展，ALKBH5 的表达与胶质瘤恶性表型呈正相关，下调 ALKBH5 可抑制血管内皮生长因子 A（VEGFA）的表达，损害共培养的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的血管生成能力。此外，ALKBH5 还可促进胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）对铁死亡的抵抗，靶向 ALKBH5 可增强 EGFR 抑制剂厄洛替尼的抗肿瘤疗效，表明 m⁶A 修饰相关蛋白有望成为胶质母细胞瘤治疗的潜在靶点，但需要进一步深入研究其具体调控机制，以优化治疗策略。

七、展望

目前，针对脂质代谢途径（如合成、分解、LDs 形成和调节等）的药物正在研发中，一些靶向脂质代谢的抑制剂和激动剂在胶质母细胞瘤治疗中已显示出潜在疗效，但仍需进一步研究评估联合治疗方案和不良反应。解析脂质代谢关键蛋白和酶的结构，有助于加速发现更有效的胶质母细胞瘤治疗抑制剂。放疗、化疗与靶向脂质代谢的治疗方法联合使用，已展现出显著的抗肿瘤效果，凸显了靶向脂质代谢作为治疗策略的重要性。然而，胶质母细胞瘤细胞的高度异质性和代谢适应性，以及靶向脂质代谢的药物对正常细胞的潜在毒性，仍是治疗过程中面临的重大挑战。将新兴的纳米技术与匹伐他汀或替莫唑胺（TMZ）相结合，可显著提高这些药物在胶质母细胞瘤治疗中的疗效，纳米结构载体系统有望成为胶质母细胞瘤治疗的有前景的平台。在实际应用中，需要综合考虑患者特征、肿瘤组织特点和代谢过程等因素，进一步深入研究胶质母细胞瘤脂质代谢的复杂机制，这对于开发更有效、更安全的治疗策略，改善患者预后至关重要。