综述：解开代谢 - 表观遗传的联系：心血管疾病治疗的新前沿

心血管疾病中代谢与表观遗传相互作用影响疾病发展，为治疗提供新思路。

　　# 解开代谢 - 表观遗传的联系：心血管疾病治疗的新前沿
心血管疾病作为全球范围内的首要致死病因，严重威胁着人们的健康。尽管现代医学不断发展，但当前针对心血管疾病的治疗手段仍存在诸多不足。深入探究心血管疾病背后的分子机制，成为开发新型治疗策略的关键所在。近年来，研究发现代谢和表观遗传改变在心血管疾病患者中普遍存在，且二者相互作用，协同影响疾病的进展。其中，乳酸化作为一种新兴的翻译后修饰（PTM），将代谢与表观遗传紧密相连，在疾病发展过程中发挥着重要作用。因此，剖析心血管疾病中细胞代谢与表观遗传因素之间的相互作用，有望为心血管疾病的治疗开辟新的方向。本文将深入探讨代谢和表观遗传因素在心脏发育以及心力衰竭、心肌梗死、动脉粥样硬化等心血管疾病中的关系，并聚焦于酰化和甲基化，提出潜在的治疗措施。

代谢与表观遗传因素的相互作用概述

代谢物和表观遗传因素的多样性

代谢和表观遗传是细胞内普遍存在的过程，对细胞生物学特性和病理变化有着深远影响。过去，人们普遍认为代谢途径仅为细胞提供能量以及生物合成所需的底物，以维持细胞的生长和增殖；而表观遗传则是在不改变遗传信息的前提下，通过对核酸、组蛋白或非组蛋白残基进行化学修饰，进而改变染色质结构或蛋白质活性，并且这种修饰可通过多种机制传递给后代。

众多研究证实，细胞代谢在各类表观遗传变化中起着关键作用，细胞代谢的改变最终会影响细胞的表观遗传状态，广泛地影响细胞的生物学行为和病理过程。例如，细胞可以通过表观遗传形成代谢记忆，即便代谢紊乱得到纠正，这种记忆仍可能持续存在。就像在高血糖过程中，即使血糖水平恢复正常，糖尿病仍有可能发生。

表观遗传修饰酶发挥修饰功能需要代谢途径产生的代谢物作为底物，这就建立起了代谢与表观遗传之间的联系。常见的细胞代谢过程包括脂肪酸代谢、葡萄糖代谢、氨基酸代谢和酮体代谢等。这些代谢途径产生的乙酰辅酶 A 和 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM），分别是乙酰化和甲基化的重要底物。此外，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）是 ADP - 核糖基化的底物。除了作为底物，一些代谢物还可作为表观遗传修饰酶的辅助因子，如 α - 酮戊二酸（α - KG）是十一 - 易位（TET）双加氧酶和组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDM）的辅助因子，黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）是赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1/2（LSD1/2）的辅助因子。

随着高效液相色谱 - 串联质谱（HPLC - MS/MS）技术的发展，越来越多新的酰化修饰被发现。在脂肪酸代谢过程中，由相关脂肪酸（丙酸、丁酸、琥珀酸、丙二酸、戊二酸、2 - 羟基异丁酸、巴豆酸和 β - 羟基丁酸）诱导产生的丙酰化、丁酰化、琥珀酰化、丙二酰化、戊二酰化、2 - 羟基异丁酰化、巴豆酰化和 β - 羟基丁酰化等修饰不断涌现。此外，在糖酵解过程中，代谢物乳酸诱导的一种新型酰化修饰 —— 乳酸化也被报道。研究还发现，参与药物代谢（如异烟肼）的代谢物可诱导新型酰化修饰（异烟酰化），甚至参与化学添加剂代谢（如苯甲酸钠）的代谢物也能诱导酰化修饰（苯甲酰化）。这些新型酰化修饰涉及一组具有乙酰化功能的表观遗传修饰酶，即组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和组蛋白乙酰转移酶（HATs）。然而，也有一些代谢物能够以直接或竞争的方式抑制表观遗传修饰酶，如琥珀酸和富马酸是 αKG 依赖的双加氧酶抑制剂，2 - 羟基戊二酸（2 - HG）由于与 αKG 结构相似，可竞争性抑制 α - KG 依赖的双加氧酶，甲基化反应产生的代谢物 S - 腺苷同型半胱氨酸（SAH）是甲基转移酶的抑制剂。由此可见，体内代谢物与表观遗传之间形成了一个复杂的调控网络。

表观遗传修饰酶作为介导者

体内多种表观遗传修饰酶负责将代谢物与表观遗传修饰联系起来，从而协调细胞的生物学和病理过程。这些表观遗传修饰酶可分为两类：一类是促进修饰的酶，被称为 “书写者”，如 HATs 和 DNA 甲基转移酶（DNMTs）；另一类是负责去除修饰的酶，被称为 “擦除者”，如 HDACs 和 TETs。

HDACs 和 HATs 是调节赖氨酸残基酰化的关键酶。HDACs 由四个亚家族成员组成，包括 I 类 HDACs（HDAC1 - 3 和 HDAC8），主要分布在细胞核中，参与基因转录抑制；II 类 HDACs（IIa 类 HDACs：HDAC4 - 5、HDAC7 和 HDAC9；IIb 类 HDACs：HDAC6 和 HDAC10），主要存在于细胞质中，也可转运到细胞核，在细胞信号传导中发挥重要作用；III 类 HDACs，即沉默调节蛋白（SIRTs），依赖 NAD?进行去酰化反应，哺乳动物中有七种 SIRTs（SIRT1 - SIRT7），SIRT1 - 2 在细胞核和细胞质中均有分布，SIRT3 - 5 存在于线粒体中，SIRT6 - 7 仅存在于细胞核中；IV 类 HDACs 仅包含 HDAC11，它结合了 I 类和 II 类 HDACs 的特征，主要参与免疫反应、炎症调节以及某些癌症的发生。HATs 负责向赖氨酸残基添加酰基，诱导靶分子的酰化。根据细胞定位，HATs 可分为核型（A 型）和胞质型（B 型）。A 型 HATs 包括五个家族：（1）P300/CBP 家族，是最为著名的 HATs，广泛参与细胞信号传导和基因转录调控；（2）GNAT 家族，通常与转录激活因子协同工作，参与基因转录；（3）MYST 家族（MOZ、YBF2/SAS3、SAS2 和 TIP60 蛋白），涉及细胞周期、DNA 修复、基因转录和细胞死亡等过程；（4）基础转录因子（TF）家族，对于 RNA 聚合酶 II（Pol II）启动转录至关重要；（5）NRCF（核受体辅因子）家族，与核受体相互作用，响应各种生理和环境信号调节转录。B 型 HATs 包括 HAT1、HAT2、Rtt109、HatB3.1 和 HAT4 等，负责调节细胞质中游离组蛋白的乙酰化。此外，丙氨酰 - tRNA 合成酶 1/2（AARS1/2）是新型的赖氨酸乳酸转移酶，参与乳酸化修饰。

作为甲基供体，SAM 是甲基化的重要底物。甲基化可发生在多种生物分子上，包括 DNA、RNA、蛋白质和脂质。甲基转移酶负责将甲基共价结合到靶分子上，而去甲基酶则起着相反的作用。DNA 甲基化主要发生在与鸟嘌呤相邻的胞嘧啶（即 CpG）上，由 DNMTs 催化，包括 DNMT1、DNMT2、DNMT3A 和 DNMT3b。DNA 甲基化对基因转录的影响取决于甲基化的区域和程度，既可以抑制也可以激活基因转录。蛋白质甲基化可发生在多种氨基酸残基上，包括经典的赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、组氨酸和甘氨酸残基，分别由赖氨酸甲基转移酶（KMTs）、天冬氨酸甲基转移酶、精氨酸甲基转移酶、组氨酸甲基转移酶和甘氨酸甲基转移酶催化。与这些修饰不同，酰化修饰主要发生在赖氨酸残基上。而且，甲基化的程度多样，根据条件不同可呈现单甲基化、二甲基化和三甲基化等形式。去甲基酶包括 TETs 和 Jumonji 赖氨酸去甲基化酶（Jmj - KDMs）。由此可见，细胞内甲基化的调控比酰化更为复杂。值得注意的是，调节乙酰化和甲基化的表观遗传修饰酶并非仅作用于组蛋白或 DNA，其他非组蛋白蛋白质和 RNA 也能发生表观遗传修饰。综上所述，这些表观遗传修饰酶通过向靶分子残基添加或去除代谢物的酰基 / 甲基，将细胞内的代谢过程与表观遗传紧密联系在一起。

心脏发育

心脏是胚胎发育过程中第一个形成功能的器官，在发育过程中逐渐形成四个腔室，由心脏传导系统、心肌内膜和外膜、心脏瓣膜等结构组成。这些结构由来自两个胚胎场祖细胞池的多种细胞类型构成。第一心脏场（FHF）祖细胞主要产生心肌细胞，形成左心室（LV）和部分心房；而第二心脏场（SHF）祖细胞功能多样，除了产生心肌细胞外，还能生成心脏内皮细胞、平滑肌细胞、流出道和流入道，以及传导系统中的心肌细胞，进而形成右心室、流出道和心房。这些心肌细胞和非心肌细胞相互协调、精确调控，最终形成完整的心脏。任何一种细胞类型在发育的任何阶段出现问题，都可能导致胚胎致死或先天性心脏病（CHD）。

过去，人们普遍认为心脏细胞的发育仅受遗传过程的影响。然而，如今研究证实，表观遗传修饰，尤其是甲基化和乙酰化，在调节心脏细胞发育中起着至关重要的作用。乙酰化和甲基化需要乙酰基和甲基等代谢物作为底物，因此心脏细胞的代谢状态会影响其甲基化和乙酰化水平，进而影响细胞的生长和发育。

目前，大多数关于表观遗传学在心脏发育中作用的研究是通过敲除表观遗传修饰酶来进行的。研究发现，HDACs 在心脏发育和 CHD 中扮演着重要角色。敲除心脏中的 HDAC1 和 HDAC2 会导致严重的心律失常和扩张型心肌病，而敲除单个基因则不会影响心脏发育，这表明 HDAC1 和 HDAC2 之间存在功能冗余。HDAC5 和 HDAC9 也表现出类似的特性，敲除心脏中的 HDAC5 和 HDAC9 会导致致命的室间隔缺损（VSDs）和薄壁心肌，而单个基因敲除则对心脏发育无明显影响。HDAC3 对心脏发育同样至关重要，敲除 HDAC3 会导致多种心脏发育缺陷，甚至胚胎致死。此外，HDAC3 还参与心肌代谢，敲除 HDAC3 会促进心肌细胞的氧化磷酸化，同时抑制葡萄糖代谢，但目前尚不清楚其是否通过影响心肌代谢来抑制心脏发育。单独敲低 HDAC8 或 HDAC11 对心脏发育影响不显著。III 类 HDACs（SIRTs）在心脏肥大和疾病中也起着关键作用，已有许多优秀的综述对此进行了详细阐述。除了 HDACs，HATs 在心脏发育中也至关重要，其中 P300 是研究最为广泛的 HATs。纯合子 p300 基因敲除小鼠表现出心脏发育缺陷，心脏小梁形成减少，心脏结构蛋白如 α - MHC 和 α - 肌动蛋白的表达降低。然而，心脏 P300 的过表达同样会导致心脏发育异常，这表明在心脏发育过程中，P300 的活性和表达需要维持在适当水平。此外，DNA 和组蛋白甲基化贯穿心脏发育和成熟的整个阶段，且处于动态变化中。由于参与甲基化的修饰酶及其底物的多样性，甲基化在心脏发育中的作用比乙酰化更为复杂，已有众多优秀综述对此进行了详细介绍。

在胚胎阶段，心脏主要依靠糖酵解产生能量；出生后，脂肪酸氧化逐渐成为主要的能量产生途径。近年来的研究表明，糖酵解的最终代谢产物乳酸可诱导一种新型的表观遗传修饰 —— 乳酸化。此前有研究报道，乳酸参与了小鼠大脑的发育，但乳酸是否能在胎儿阶段通过诱导蛋白质乳酸化参与心脏发育，仍有待进一步探索。总体而言，表观遗传修饰酶可利用细胞代谢物如甲基、乙酰基和其他可能的酰基来调节 DNA 或蛋白质修饰，进而影响心脏发育。因此，充足的原材料以及表观遗传修饰酶活性或表达的平衡，是确保心脏正常发育的前提条件。

心力衰竭

心力衰竭是一种临床综合征，其特征是由各种病因导致的心脏功能严重下降。超过 50% 的心力衰竭患者存在射血分数保留的情况。研究表明，无论病因如何，心力衰竭都与代谢紊乱和基因表达异常密切相关。心脏中的代谢异常通过调节组蛋白、非组蛋白和 DNA 的表观遗传修饰，促进了心力衰竭的发生。

在健康心脏中，心肌细胞的代谢具有灵活性。成年心肌细胞主要依靠脂肪酸 β - 氧化产生能量，与脂肪酸 β - 氧化相比，糖酵解在能量供应方面更为高效。在产前心脏应激状态下，心肌细胞的糖酵解速率会增加。乳酸不仅是心脏的重要能量底物，也是关键的信号分子，有研究表明乳酸可能是心脏中丙酮酸的重要来源。在饥饿状态下，肝脏产生的酮体也可作为心脏的能量来源。此外，心肌细胞还可由支链氨基酸（BCAAs）提供能量。因此，健康的心肌细胞能够通过多种途径获取能量。

然而，在衰竭的心脏中，代谢变得不灵活，其特征为脂肪酸氧化减少、糖酵解增加以及对酮体氧化的依赖增加。这些代谢变化最终导致细胞内代谢物的组成和含量发生改变，同时引发表观遗传改变。例如，酮体对衰竭心脏具有保护作用，其保护机制包括：（1）为心脏提供辅助燃料；（2）调节心肌细胞对脂肪酸和葡萄糖的利用；（3）通过抑制表观遗传修饰酶 HDACs，减轻心脏氧化应激和心脏肥大，这与之前的研究结果一致，即抑制 HDACs 可缓解心力衰竭中的心脏肥大和重构。此外，近期研究发现，酮体可通过消除 H3K27me2K36me1 对过氧化物酶体增殖物激活受体 - γ 共激活因子 1α（PGC1α）基因的转录抑制，保护心肌线粒体。因此，给予适量的酮体可能有助于改善心力衰竭。除了酮体和糖酵解终产物的表观遗传效应外，乳酸还可诱导表观遗传修饰 —— 乳酸化。研究表明，心肌细胞中 α - 肌球蛋白重链（α - MHC）K1897 乳酸化水平降低会阻碍 α - MHC 与肌联蛋白的相互作用，从而破坏心脏结构，降低心脏功能，加重心力衰竭；相反，增加心肌细胞中乳酸浓度以提高 α - MHC K1897 乳酸化水平，则可减轻心力衰竭。然而，近期一项关于心脏肥大的研究报道称，心肌细胞中 H3K18la 水平升高会促进心脏肥大，而通过抑制乳酸水平降低 H3K18la 水平，则可显著减轻心脏肥大。目前尚不清楚心力衰竭患者的心肌细胞在 H3K18 或其他重要位点是否也存在乳酸化现象。

另一方面，研究表明表观遗传修饰酶也会影响心力衰竭时心肌细胞的能量代谢。例如，DNMTs，尤其是在心肌细胞中高表达的 DNMT3A，与线粒体结构、功能和脂质代谢相关。DNMT3A 的高甲基化会促进心肌细胞的糖酵解，同时抑制脂肪酸氧化。除了甲基化，乙酰化与衰竭心脏的心肌能量代谢也密切相关。乙酰化蛋白质包括参与糖酵解、葡萄糖氧化、脂肪酸 β - 氧化、电子传递链和三羧酸循环的酶。例如，SIRT1 可通过 SIRT1 介导的缺氧诱导因子（HIF - 1α）去乙酰化抑制糖酵解，还可通过抑制雌激素相关受体（ERR）靶基因，以及使过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα）和视黄醇 X 受体 α（RXRα）异源二聚化，抑制衰竭心脏中的脂肪酸 β - 氧化。SIRT3 在心力衰竭中也发挥着重要作用，其潜在的心脏保护机制之一是调节参与线粒体代谢的酶的去乙酰化，包括脂肪酸 β - 氧化中的长链酰基辅酶 A 脱氢酶（LCAD）和 β - 羟基酰基辅酶 A 脱氢酶（β - HAD）、葡萄糖氧化中的丙酮酸脱氢酶（PDH），以及三羧酸循环和电子传递链中的酶，而上述酶的过度乙酰化会损害心力衰竭时心脏的能量产生。

综上所述，在心力衰竭过程中，心脏会经历一系列复杂的代谢和表观遗传改变。酮体和乳酸等代谢物通过抑制表观遗传修饰酶或直接诱导乳酸化参与心力衰竭的发生；另一方面，多种表观遗传修饰酶也可通过多种机制直接或间接影响心脏代谢。

心肌缺血 / 再灌注损伤（MIRI）

心肌梗死（MI）是全球范围内主要的致死病因之一，是由于心肌细胞的血流急剧减少或停止所致。及时恢复冠状动脉血流供应是治疗 MI 的常规方法，但再灌注治疗可能会导致 MIRI，进一步加重心肌损伤。MIRI 的病理生理机制非常复杂，包括氧化应激、炎症反应、线粒体功能障碍、细胞凋亡和自噬等，但具体机制仍未完全明确。

研究表明，MI 患者和 MIRI 患者在特定细胞中均表现出能量代谢异常和表观遗传改变。调节代谢或表观遗传状态在 MI 或 MIRI 的治疗中具有重要价值。在缺血条件下，心肌细胞的线粒体氧化磷酸化减少，为满足能量供应，无氧糖酵解速率增加，但这种代谢转变会大幅降低心肌细胞的能量供应效率。在没有再灌注的情况下，心肌细胞中的葡萄糖主要来自细胞内储存的糖原分解。在无氧糖酵解过程中，葡萄糖不断被消耗，但乳酸积累导致的酸中毒会抑制参与糖酵解的酶，最终使糖酵解完全终止。持续的 ATP 缺乏和细胞酸中毒会对心肌细胞造成不可逆的损伤。然而，研究发现有氧<然而，研究发现有氧糖酵解对心肌缺血再灌注损伤（miri）中的心肌细胞具有保护作用。此前有研究报道，在 miri 早期，心肌细胞中热休克蛋白 a12a（hspa12a，hsp70 家族的非典型成员）水平下降。过表达 hspa12a 可通过 smerf1 依赖的方式增加 hif - 1α 蛋白的稳定性，促进有氧糖酵解，同时维持乳酸诱导的组蛋白 h3 赖氨酸 56 乳酸化（h3k56la），从而保护心肌细胞。遗憾的是，在 miri 中 h3k56la 参与保护心肌细胞的具体分子机制尚不清楚，或许它通过调节心脏修复基因的转录来实现心肌细胞的保护。此外，在心肌梗死（mi）后的早期，外周单核细胞的糖酵解速率增加，代谢产物乳酸可诱导单核细胞中的 h3k18la，调节修复基因的表达，并促使其极化为修复性巨噬细胞。修复性巨噬细胞会被招募到心肌损伤区域，对受损组织进行修复。但糖酵解也会损害心脏巨噬细胞的修复功能，近期研究发现，在 mi 中，心脏巨噬细胞中的 npm1（核磷蛋白 1）通过招募 kdm5b 抑制 tsc1 启动子上组蛋白 h3 赖氨酸 4 的三甲基化（h3k4me3），抑制其转录，从而促进炎症性糖酵解。另外，snail1 乳酸化会促进内皮 - 间质转化（endmt），加剧 mi 后的心脏纤维化。除了乳酸，中链脂肪酸 8c 产生的乙酰辅酶 a 可通过组蛋白乙酰转移酶 kat2a 诱导 mi 中组蛋白 h3 赖氨酸 9>

多项研究表明，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）在 MI 或 MIRI 期间的心肌能量代谢中也起着关键作用。研究发现，在 MI 中，HDAC4 通过抑制 MEM2A 降低 GLUT1 表达，损害葡萄糖代谢，还会增加线粒体通透性转换孔（mPTPs）的开放和线粒体凋亡，导致线粒体功能障碍。此外，在 MIRI 期间，SIRT1 通过调节 PGC1 - α 促进心肌细胞的葡萄糖代谢，SIRT3 可调节线粒体生物发生并抑制 mPTPs 的开放，SIRT5 能加速丙酮酸向乙酰辅酶 A 的转化，改善心脏功能。不过，目前关于 HATs 以及 SIRT2、4、6、7 在 MIRI 期间心肌能量代谢中的研究相对较少。

除了乙酰化，DNA 甲基化在 MI 中也发挥着重要作用。围产期暴露于尼古丁的新生大鼠，其 DNA 甲基化水平和 DNMT3 增加，会加重 MIRI。但目前尚不清楚甲基化是否通过影响心肌能量代谢参与 MIRI。总体而言，在 MI 或 MIRI 中，心肌细胞或巨噬细胞存在显著的代谢和表观遗传改变，二者相互作用，协同影响疾病的发生和发展。

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种慢性低度炎症性疾病，由脂蛋白沉积和随后的免疫反应引起，也是中风、冠心病和外周血管疾病等心脑血管疾病的重要病因。此外，动脉粥样硬化涉及多种细胞类型，包括巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞（VSMCs）和淋巴细胞，其中巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块组织中数量最多的免疫细胞类型。这些细胞的病理变化是动脉粥样硬化的关键触发因素。研究证实，除了遗传因素，代谢和表观遗传因素也参与了动脉粥样硬化过程中细胞的病理变化。众多研究表明，动脉粥样硬化具有训练免疫的特征。训练免疫涉及免疫细胞（如巨噬细胞）和非免疫细胞（如内皮细胞和 VSMCs），指的是细胞对与初始刺激相似或完全无关的二次刺激产生更强的快速反应，其分子基础是代谢物诱导的染色质结构变化和其他表观遗传改变，这些改变在初次刺激消失后仍会持续存在。

巨噬细胞

巨噬细胞具有高度的可塑性。根据其功能和表面标记，在动脉粥样硬化斑块组织中，巨噬细胞可分为多种亚型，包括促炎巨噬细胞（M1）、抗炎巨噬细胞（M2a、M2b 和 M2c）、Mox、M4、M（Hb）和 Mhem 巨噬细胞等。其中，M1 和 M2 巨噬细胞占比最大（分别为 40% 和 20%），也是研究最为广泛的亚型。在动脉粥样硬化过程中，巨噬细胞会发生代谢和表观遗传变化。氧化低密度脂蛋白（ox - LDL）的存在和缺氧刺激都会增加巨噬细胞中 HIF - 1a 的表达，进而促进糖酵解和乳酸积累。近期研究表明，巨噬细胞中的乳酸在动脉粥样硬化中发挥着重要作用，乳酸诱导的 H3K18la 可促进 M2 巨噬细胞的极化，从而抑制动脉粥样硬化。此外，乳酸还能诱导甲基 - CpG 结合蛋白 2 在 K271 位点的乳酸化（Mecp2K271la），调节修复性巨噬细胞相关基因的表达，最终稳定斑块，降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。

在动脉粥样硬化过程中，巨噬细胞还会发生甲基化和乙酰化，如 H3K9me2、H3K4me3、H3K4me1 和 H3K27ac 等。刺激去除后，巨噬细胞中的 H3K27ac 消失，而 H3K4me3 和 H3K4me1 则会保留，这表明 H3K4me3 和 H3K4me1 可能作为巨噬细胞中的表观遗传记忆，而 H3K27ac 则作为启动子活性标记。此外，研究发现抑制糖酵解可抑制巨噬细胞中的 H3K4me3 修饰和训练免疫，但具体机制尚不清楚，可能是因为糖酵解产生的乙酰辅酶 A 可刺激 H3K14ac 修饰，进而促进 H3K4me3 修饰。近期研究还发现，由端粒沉默破坏蛋白 1 样（DOT1L）介导的 H3K79me2 可促进巨噬细胞中的脂质代谢，从而抑制炎症反应。目前，DNA 甲基化在动脉粥样硬化背景下巨噬细胞训练免疫中的作用尚未得到充分研究，有待进一步探索。

血管平滑肌细胞

血管平滑肌细胞（VSMCs）是血管壁中层的主要细胞成分。与巨噬细胞一样，VSMCs 也具有显著的可塑性，可在收缩型和分泌型（或合成型）之间转换，还存在骨软骨形成型、早衰型、间充质干细胞样型、巨噬细胞样型、脂肪形成型、炎症型以及异常增殖和迁移型等病理表型。VSMCs 主要通过这些病理表型参与动脉粥样硬化，但目前调节动脉粥样硬化背景下 VSMCs 病理表型的分子机制尚不完善。研究表明，在动脉粥样硬化过程中，VSMCs 也会发生显著的代谢和表观遗传变化。在动脉粥样硬化进程中，VSMCs 从收缩型转变为合成型，通常伴随着有氧糖酵解的增加。糖酵解代谢产物乳酸可通过介导乳酸化调节 VSMCs 的表观遗传状态。例如，核受体 4A3（NR4A3）可促进钙化 VSMCs 中乳酸诱导的 H3K18la 修饰，进而促进 Phospho1（磷酸酶孤儿 1）的表达，加重动脉粥样硬化中的血管钙化。此外，在衰老的 VSMCs 中，肿瘤坏死因子受体相关蛋白 1（TRAP1）可促进乳酸诱导的 H4K12la 修饰，促进 VSMCs 中衰老相关分泌表型（SASP）相关基因的表达，加剧动脉粥样硬化的发展。

其他表观遗传修饰，如甲基化和乙酰化，也参与了动脉粥样硬化过程中 VSMCs 的各种表型变化。例如，近期研究发现，上调的蛋白质精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）诱导的 H3R8dime 和 H4R3dime 与动脉粥样硬化过程中 VSMC 的表型转换有关；上调的 DOT1L 可诱导 H3K79me2，也与 VSMC 的表型转换相关。此外，多种 HDACs，如 HDAC1、4、5、9 和 SIRT6 等，也参与了动脉粥样硬化中 VSMCs 的异常表型。到目前为止，许多文章报道 DNA 高甲基化和低甲基化也参与了动脉粥样硬化中 VSMCs 的各种异常表型，但本文不再详细阐述，如需了解详情可参考相关优秀综述。通过大量文献检索发现，在动脉粥样硬化中，甲基化和乙酰化似乎并非通过影响代谢来参与 VSMCs 的异常表型，其潜在的代谢机制可能尚未被发现。

内皮细胞

内皮细胞是抵御血液中各种有害物质的第一道防线。健康的内皮细胞结构和功能是维持血管稳态的关键，而内皮细胞功能障碍是导致动脉粥样硬化斑块进展的起始因素。高血压、高血糖、高血脂和血流动力学紊乱是内皮细胞结构和功能障碍的重要原因，但具体机制尚未完全明确。与巨噬细胞和 VSMCs 一样，在动脉粥样硬化过程中，内皮细胞也会发生代谢和表观遗传改变。在正常情况下，由于线粒体含量较低，内皮细胞主要依靠有氧糖酵解产生能量。在动脉粥样硬化中，内皮细胞的糖酵解速率进一步增加。适度增加糖酵解速率有利于内皮细胞的增殖，对血管壁起到保护作用，进而抑制动脉粥样硬化的进展；但过度的糖酵解会导致内皮细胞异常增殖，刺激血管生成，破坏血管的正常结构，从而加重动脉粥样硬化。糖酵解代谢产物乳酸在上述过程中可能起着关键作用。运动引起的体内乳酸水平升高，可诱导内皮细胞中 Mecp2k271 乳酸化，抑制炎症因子的表达，促进内皮型一氧化氮合酶（Enos）的表达，抑制动脉粥样硬化的发展。然而，另一项研究报道称，P300 / 抗沉默因子 1A（ASF1A）分子复合物介导的 H3K18la 可促进内皮细胞中 Snail1 的表达，进而促进 EndMT，加重动脉粥样硬化。

此外，研究表明，不同的刺激，如湍流（TBF）和 ox - LDL，也会影响动脉粥样硬化中内皮细胞的表观遗传状态。例如，在 ox - LDL 刺激下，增加的 DNMT3b 可诱导内皮细胞中细胞 E1A 刺激基因的细胞抑制因子（CREGs）高甲基化，导致内皮细胞功能障碍；ox - LDL 还可触发内皮细胞中 DNMT1 的表达，促进 Kruppel 样因子 2（KLF2）的高甲基化，加重炎症。在振荡剪切应力（OSS）作用下，DNMT1 和 DNMT3a 的上调可介导 Kruppel 样因子 4（KLF4）的高甲基化，从而抑制炎症；同时，OSS 还可上调内皮细胞中 HDAC1、2、3、5 和 7 的表达，促进内皮细胞功能障碍。这些由代谢物诱导的甲基化、乙酰化和乳酸化修饰，可能构成了动脉粥样硬化背景下内皮细胞训练免疫的基础。

结论与展望

代谢和表观遗传改变在心血管疾病中普遍存在，二者的相互作用影响着疾病的发展。代谢过程中产生的各种代谢物可通过影响细胞内的表观遗传修饰酶，改变染色质的结构，从而将细胞代谢变化的信息存储在染色质中。染色质结构的改变又可能反过来影响细胞代谢，形成代谢 - 表观遗传 - 代谢循环。近年来新发现的乳酸化修饰就是这种循环的典型例子，在阿尔茨海默病中，小胶质细胞的糖酵解速率增加，糖酵解产物乳酸可诱导 H4K12la，进而驱动糖酵解途径酶的基因转录，在小胶质细胞中形成糖酵解 - 乳酸 - H4K12la - 糖酵解循环，这一循环是疾病进展的关键因素。因此，针对这些代谢和表观遗传改变进行干预，是治疗包括心血管疾病在内的多种疾病的关键。调节代谢可通过改变体内营养水平、靶向代谢途径中的关键酶或代谢物的转运，以及缓解缺氧等方式实现。目前，临床上已有多种表观遗传修饰酶的抑制剂，如 HDACs、HATs、DNMTs 和 KMTs 等，但这些抑制剂的特异性和细胞靶向性效果并不理想。因此，未来需要开发更具特异性的表观遗传修饰酶抑制剂和新型药物靶向递送载体，并探索老药的新治疗功能。此外，代谢靶向药物和表观遗传靶向药物的联合应用在未来可能具有重要意义，但这需要大量的基础和临床实验验证。相信在未来，针对代谢和表观遗传的靶向治疗有望成为心血管疾病治疗的有效手段。