芦丁曲克芦丁靶向唾液酸化相关基因 EGLN3 治疗肺腺癌的机制研究成果

为探究唾液酸化在肺腺癌（LUAD）中的作用机制，研究人员筛选相关生物标志物，发现芦丁曲克芦丁可靶向 EGLN3 抑制 LUAD 发展。

　　在癌症的世界里，肺腺癌（Lung Adenocarcinoma，LUAD）是一种常见且棘手的恶性肿瘤。它如同隐藏在身体里的 “定时炸弹”，常常在悄无声息中发展，等到出现胸痛、咳嗽、血痰等症状时，很多患者已处于晚期，这使得临床治疗难度大增，5 年生存率仅约 15%。目前，虽然针对 LUAD 的诊断和治疗方法不断发展，像靶向免疫疗法给部分患者带来了希望，但大多数患者会对靶向治疗产生耐药性，预后依旧很差。而唾液酸化作为一种重要的糖基化修饰，其在 LUAD 中的具体作用机制却尚不明确，这就像迷雾一样笼罩着科研人员，也促使他们迫切地想要揭开其中的奥秘，找到新的治疗靶点和方法。

为了解开这个谜团，华北理工大学的研究人员展开了一系列深入的研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 LUAD 的防治带来了新的曙光。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们从公共数据库（UCSC-XENA 数据库、Gene Expression Omnibus 数据库等）下载了大量 LUAD 患者的基因表达数据和临床信息，同时获取了 109 个唾液酸化相关基因（SRGs）。通过生物信息学分析，如合并数据集、去除批次效应、进行单变量 Cox 回归分析等，筛选出与 LUAD 预后相关的 SRGs。还利用细胞实验，包括细胞培养、转染、RNA 提取和实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）等，来验证基因的功能和药物的作用。

研究结果主要包括以下几个方面：

1. 唾液酸化相关亚组的差异：通过单变量 Cox 回归分析，研究人员发现 LUAD 整合数据集中有 26 个 SRGs 与预后相关。基于这些 SRGs，他们将 LUAD 患者分为两个唾液酸化相关亚组，即 Cluster A 和 Cluster B。进一步分析发现，Cluster A 患者的生存率更高，免疫浸润程度也更高，且两个亚组在肿瘤微环境方面存在明显差异。Cluster A 主要涉及磷脂酰肌醇信号系统、血管平滑肌收缩等通路，而 Cluster B 主要参与葡萄糖代谢、戊糖磷酸途径等。
2. 预后模型的构建与验证：研究人员利用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归分析确定了 6 个预后 SRG 特征，并构建了风险预后模型。该模型能够有效预测 LUAD 患者的生存情况，且通过单变量和多变量 Cox 回归分析发现，T3 分期和风险评分是独立的预后因素。此外，他们还构建了列线图来预测患者 1 年、3 年和 5 年的生存率，校准曲线显示该模型具有较高的准确性。
3. EGLN3 基因的功能研究：研究发现 EGLN3 基因在 LUAD 细胞、癌组织和患者血液中均高表达。通过 RNA 干扰技术敲低 EGLN3 后，A549 和 PC-9 细胞的增殖、迁移、侵袭和克隆形成能力均受到显著抑制，同时唾液酸水平也降低。这表明 EGLN3 在 LUAD 的发展中起着重要作用。
4. 芦丁曲克芦丁的作用探究：通过分子对接筛选出靶向 EGLN3 的药物芦丁曲克芦丁（Troxerutin）。实验表明，芦丁曲克芦丁对 PC-9 细胞的抑制作用更强，能显著降低 EGLN3 蛋白水平，抑制 LUAD 细胞的增殖、迁移、侵袭和克隆形成能力，诱导细胞凋亡，还可降低细胞周期中 G2 期的比例。

研究结论和讨论部分指出，该研究确定了 6 个与唾液酸化相关的预后基因，构建的预后模型能有效预测 LUAD 患者的风险。EGLN3 被证实是与唾液酸化相关的生物标志物，芦丁曲克芦丁可通过下调 EGLN3 表达和唾液酸生成，抑制肺癌细胞的多种恶性行为。然而，研究也存在一些局限性，如模型的准确性和实用性需要在更大样本中验证，体外实验不能完全模拟体内环境，芦丁曲克芦丁可能存在脱靶效应等。尽管如此，这项研究仍为 LUAD 的未来诊断和靶向治疗提供了新的思路和参考，为后续研究指明了方向，有望推动 LUAD 治疗领域的进一步发展。