靶向真菌拓扑异构酶 II 的抗癌药物用于抗真菌治疗：开拓抗真菌疗法新方向

为解决真菌耐药及新药研发不足问题，研究人员探究靶向真菌拓扑异构酶 II（TopoII）的抗癌药抗真菌潜力，发现伊达比星等有效，为抗真菌治疗提供新思路。

　　在医学领域，真菌就像隐藏在暗处的 “杀手”，时刻威胁着人类的健康。尤其是对于免疫功能低下的人群，真菌引发的感染往往严重且致命。随着免疫功能低下患者数量的不断增加，像艾滋病患者以及因接受免疫抑制治疗的人群，真菌感染的问题愈发严峻。更糟糕的是，新冠患者及康复者也被发现容易遭受侵袭性真菌病的困扰。世界卫生组织为此发布了真菌优先病原体清单，将白色念珠菌（Candida albicans）、耳念珠菌（Candida auris）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）和烟曲霉（Aspergillus fumigatus）列为对公共卫生最具威胁的真菌病原体。

目前常用的抗真菌药物，虽然能在一定程度上对抗真菌，但它们的副作用、药物相互作用以及漫长的治疗周期让患者苦不堪言。而且，与细菌研究相比，新型抗真菌药物的研发进展缓慢。因此，寻找新的抗真菌靶点和药物迫在眉睫。

在这样的背景下，格但斯克工业大学（Gdansk University of Technology）的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦在真菌拓扑异构酶 II（TopoII）上，这个酶在真菌的生存中起着不可或缺的作用。研究人员想探究针对人类拓扑异构酶 II 的抗癌化合物，能否作为新型抗真菌药物发挥作用。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是通过体外抑制实验，分析化合物对酵母和人类拓扑异构酶 II 活性的影响；二是进行药敏试验，测定化合物对多种真菌菌株的最小抑菌浓度（MIC）和最小杀菌浓度（MFC）；三是利用显微镜观察和流式细胞术等手段，研究化合物对真菌细胞形态、DNA 拓扑结构以及活性氧（ROS）生成的影响。

研究结果如下：

1. 抑制酵母和人类拓扑异构酶 II 活性：研究人员发现，蒽环类衍生物对酵母拓扑异构酶 II 的抑制效果显著，其中柔红霉素（daunorubicin）和伊达比星（idarubicin）最为突出。而且，伊达比星、表柔比星（epirubicin）和比生群（bisantrene）对酵母酶的抑制效果甚至优于对人类酶的抑制效果。
2. 药敏试验：尽管多数分析的化合物对酵母 TopoII 有很强的抑制作用，但只有少数表现出抗真菌活性。伊达比星、米托蒽醌（mitoxantrone）和匹克生群（pixantrone）对多种参考真菌菌株活性最强。伊达比星对所有测试的真菌菌株活性最高，这与其对酵母 TopoII 的高抑制效果一致。通过荧光分析发现，伊达比星能有效积累在真菌细胞中，而柔红霉素和阿霉素（doxorubicin）积累较少。
3. 克服氟康唑耐药性：研究人员用氟康唑耐药的光滑念珠菌（C. glabrata）临床菌株进行实验，结果显示只有伊达比星、米托蒽醌和匹克生群对这些耐药菌株有活性，其中伊达比星效果最佳。进一步研究发现，耐药泵对伊达比星的外排能力影响其抗真菌活性，不同的酿酒酵母（S. cerevisiae）突变株对伊达比星等化合物的敏感性存在差异。
4. 伊达比星对酵母细胞的影响：显微镜分析表明，伊达比星处理酵母细胞后，会导致核 DNA 片段化，破坏线粒体网络结构，使线粒体 DNA 聚集，还会诱导细胞产生氧化应激。通过 2',7'- 二氯荧光素二乙酸酯（H?DCF-DA）染色和流式细胞术分析证实，伊达比星能有效诱导 ROS 产生，且具有时间和浓度依赖性。
5. 对白色念珠菌毒力因子的影响：白色念珠菌的形态转换和生物膜形成是其重要的毒力因子。研究发现，伊达比星能显著抑制白色念珠菌的菌丝生长，诱导假菌丝形成，还能抑制生物膜的形成，且这种抑制作用呈浓度依赖性；而米托蒽醌对形态转换没有影响。

研究结论和讨论部分指出，虽然伊达比星作为抗癌药物，其最大血浆浓度低于 MIC，不太可能直接作为抗真菌治疗药物。但脂质体包裹可显著提高其血浆浓度，使其有望成为新型抗真菌药物。这些研究结果表明，靶向真菌拓扑异构酶 II 在抗真菌治疗中具有重要的研究价值，为开发新型抗真菌药物提供了新的起点。同时，研究中分析的化合物对氟康唑耐药菌株有活性，不过精确确定感染类型和耐药分子基础至关重要。这一研究成果为未来抗真菌药物的研发开辟了新方向，有望解决日益严重的真菌耐药问题，为患者带来新的希望。