人类内源性逆转录病毒 W 型包膜蛋白表达对神经精神表型的影响及干预研究

研究人员利用小鼠模型研究 HERV-WENV表达，发现其致行为认知缺陷，LSD1 抑制剂可改善，为相关疾病治疗提供方向。

　　人类内源性逆转录病毒（HERVs）如同隐藏在人类基因组中的 “暗物质”，在漫长的进化历程中，通过外源逆转录病毒感染整合进人类基因组，占据了基因组的 5 - 8%。在正常生理状态下，大多数 HERVs 处于沉睡的 “封印” 状态，被表观遗传机制牢牢锁住。然而，当遇到某些特殊的 “钥匙”，如特定感染、环境刺激等，它们就可能被唤醒，进而与多种疾病的发生发展产生千丝万缕的联系。

其中，HERV-W 家族备受关注，尤其是其包膜蛋白（HERV-W_ENV），在多发性硬化症等神经系统疾病以及精神疾病领域，不断被发现与疾病有着紧密关联。越来越多的证据表明，HERV-W_ENV表达增加与精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍（ASD）等神经发育和精神疾病存在关联，甚至在长新冠综合征中也能看到它的身影。但目前，这些关联大多停留在相关性研究层面，就像只看到了两个事物同时出现，却不知道它们之间到底是如何相互影响的，HERV-W_ENV影响神经生物学疾病通路的具体机制仍然是个谜。

为了揭开这个谜团，来自瑞士苏黎世大学、德国海因里希 - 海涅大学杜塞尔多夫分校等机构的研究人员，利用一种能够模拟人类特异性 HERV-W_ENV蛋白表达的小鼠模型展开研究。他们的研究成果发表在《Molecular Psychiatry》上，为深入理解 HERV-W_ENV与神经精神疾病的关系带来了新的曙光。

研究人员采用了多种技术方法来深入探究 HERV-W_ENV的影响。在动物实验方面，选用转基因（CAG^HERV-W_ENV）小鼠和野生型（WT）小鼠，通过基因组聚合酶链反应（PCR）确定小鼠基因型，并利用定量实时 PCR（qRT-PCR）确认 HERV-W_ENV转录本的表达。在行为和认知测试中，对不同年龄段的小鼠进行一系列行为学实验，如旷场实验、明暗箱实验、埋珠实验、社会互动实验、新物体识别实验以及感觉运动门控实验（PPI）等，以此评估小鼠的行为和认知功能。同时，运用下一代 RNA 测序（RNAseq）技术分析小鼠前额叶皮层（PFC）和海马体的转录组变化，借助 Ingenuity Pathway Analysis（IPA）软件预测功能网络。此外，还使用蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫组化等方法分析组蛋白 H3 赖氨酸 4（H3K4）甲基化状态和赖氨酸特异性去甲基化酶 1（LSD1）的活性。

研究结果显示，转基因表达 HERV-W_ENV会导致成年小鼠出现行为和认知缺陷。在埋珠实验中，成年转基因小鼠埋珠数量明显少于野生型小鼠，表明其重复性、强迫样行为存在缺陷。社会互动实验和新物体识别实验中，成年转基因小鼠无法像野生型小鼠那样区分熟悉和陌生的小鼠、物体，说明其社会识别记忆和物体识别记忆受损。在感觉运动门控实验中，成年转基因小鼠的 PPI 显著降低，却不影响惊吓反应，揭示其感觉运动门控功能存在缺陷。而在青春期，转基因小鼠在这些测试中与野生型小鼠并无显著差异，说明这些缺陷在成年期才会显现。

转录组分析发现，HERV-W_ENV表达对成年小鼠前额叶基因表达影响较小，但在海马体中，有 128 个基因下调，66 个基因上调。这些差异表达基因（DEGs）与精神疾病和神经发育障碍、认知功能以及突触发育密切相关，包括一些与精神分裂症和 ASD 相关的基因，如 Setd1a、Cacna1g、Ank3 和 Shank3，以及 Set1 样 H3K4 甲基转移酶家族成员（Kmt2a、Kmt2b、Kmt2c 和 Kmt2d）。

进一步研究发现，转基因表达 HERV-W_ENV会降低海马体中兴奋性神经元的突触密度，同时导致 H3K4 甲基化异常。Western blot 分析显示，转基因小鼠海马体中 H3K4me₂和 H3K4me₃水平降低，H3K4me₁水平升高，LSD1 酶活性增加。

令人欣喜的是，通过给予 ORY-1001（一种 LSD1 的选择性抑制剂）进行药物干预，能够有效恢复转基因小鼠异常的 H3K4 甲基化水平，显著改善其行为和认知缺陷，且对野生型小鼠的正常功能没有影响。

研究结论表明，HERV-W_ENV表达能够破坏多种行为和认知功能，改变大脑转录组，且这种改变与神经发育和精神疾病高度相关。研究还发现了表观遗传通路，为针对 HERV-W 表达增加所导致的行为和认知缺陷进行药物干预提供了新的途径。尽管该研究存在一些局限性，如仅使用雄性小鼠、HERV-W_ENV为组成型表达、未明确药物治疗效果是累积还是急性作用等，但仍然为 HERVs 与神经精神疾病关系的研究开辟了新方向，为后续开发治疗相关疾病的药物提供了重要的理论依据。