奥拉帕利维持治疗铂敏感复发性卵巢癌：突破 BRCA 突变局限，带来新希望

为探究铂敏感复发性卵巢癌（PSR OC）治疗，研究人员开展奥拉帕利维持治疗研究，发现其对多种突变患者有效。

　　在妇科肿瘤的世界里，卵巢癌犹如一颗难以攻克的顽石，严重威胁着女性的健康。多数高级别上皮性卵巢癌患者在初次接受减瘤手术和铂类化疗后，虽能暂时缓解病情，但约 70% 的患者最终还是会面临复发的困境。复发后的治疗选择有限，疗效也不尽如人意，这让医生和患者都陷入了困境。

聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利（olaparib）作为铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗药物，在临床应用中备受关注。然而，之前的研究存在诸多局限性。BRCA1 和 / 或 BRCA2 突变（BRCAm）在卵巢癌的发生发展中起着重要作用，分为种系（g）和体细胞（s）突变。虽然奥拉帕利已被批准用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，但美国仅批准用于有 BRCAm 的患者，欧洲虽不限 BRCAm 或其他生物标志物状态，但关于奥拉帕利在 sBRCAm 患者中的疗效和安全性数据有限，对于非 BRCA 同源重组修复突变（non - BRCA HRRm）患者的研究也不够深入。

为了填补这些空白，来自意大利、加拿大、英国等多个国家的研究人员共同开展了一项名为 ORZORA（NCT02476968）的研究。该研究是一项 IV 期、开放标签、单臂、多中心的临床试验，旨在评估奥拉帕利在铂敏感复发性高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌和 / 或输卵管癌患者中的维持治疗效果，这些患者带有有害或疑似有害的 gBRCAm 或 sBRCAm，或符合条件的有害或疑似有害 non - BRCA HRRm。该研究成果发表在《British Journal of Cancer》上，为卵巢癌的治疗带来了新的曙光。

研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在患者筛选阶段，通过前瞻性中央检测确定肿瘤 BRCA 状态（使用 MyChoice?CDx 检测），之后进行中央 gBRCAm 检测（采用 BRACAnalysis CDx? 检测）以明确 sBRCAm 或 gBRCAm 状态；对于 non - BRCA HRRm 状态，则借助 FoundationOne?CDx 检测进行判断。在评估治疗效果时，采用改良的实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版来评估疾病进展情况。通过这些方法，全面且准确地获取研究所需数据。

研究结果主要从以下几个方面进行了呈现：

1. 患者情况：在 872 名接受筛查的患者中，181 名被纳入 ORZORA 研究，其中 177 名接受了奥拉帕利治疗并被纳入安全性分析。患者被分为 BRCAm 队列（145 人）、sBRCAm 队列（55 人）、gBRCAm 队列（87 人）和 non - BRCA HRRm 队列（33 人）。在研究结束时，177 名患者中有 34 人（19.2%）仍在接受奥拉帕利维持治疗，143 人（79.0%）已停止用药，其中疾病进展是停药的主要原因。
2. 总体生存：在 BRCAm、sBRCAm、gBRCAm 和 non - BRCA HRRm 队列中，中位总生存期（OS）分别为 46.8（95% 置信区间 [CI] 37.9 - 54.4）、43.2（31.7 - NC [未计算]）、47.4（37.9 - NC）和 44.9（28.9 - NC）个月，各队列的中位 OS 均超过 3.5 年。在 30 个月时，各队列的 OS 率分别为：BRCAm 队列 69.8%（95% CI 61.3 - 76.8），sBRCAm 队列 64.6%（95% CI 50.3 - 75.8），gBRCAm 队列 73.0%（95% CI 61.9 - 81.3），non - BRCA HRRm 队列 64.7%（95% CI 45.4 - 78.7）。
3. 其他次要疗效终点：在 BRCAm 队列中，PFS2（无进展生存期 2，定义为至第二次进展或死亡的时间）在 30 个月时的发生率在各队列中较为一致；TFST（至首次后续治疗或死亡的时间）和 TSST（至第二次后续治疗或死亡的时间）分析结果显示，各队列间也无显著差异。各队列中患者接受后续抗癌治疗的比例相似，铂类化疗是最常见的后续治疗方式。
4. 安全性：奥拉帕利的安全性与之前的研究一致，大多数患者（93.8%）至少经历过一次不良事件（AE），但多数 AE 为低级别的。导致奥拉帕利停药的 AE 发生率较低，最常见的 AE 包括恶心、疲劳 / 乏力、贫血和呕吐等。骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的总发生率为 3.4%，新原发性恶性肿瘤的发生率为 1.7%。

研究结论和讨论部分指出，在 ORZORA 试验中，奥拉帕利维持治疗对铂敏感复发性卵巢癌患者显示出一致的临床活性，无论患者是 BRCAm（包括 gBRCAm 和 sBRCAm）还是 non - BRCA HRRm。该研究的最终 OS 分析进一步明确了奥拉帕利在这部分患者中的临床活性，其结果与之前其他研究中 gBRCAm 患者接受奥拉帕利维持治疗的结果相近。探索性分析表明，non - BRCA HRRm 患者使用奥拉帕利的活性与 BRCAm 患者相似，但由于 non - BRCA HRRm 队列规模较小且存在异质性，这一结论还需进一步研究验证。此外，研究中评估的支持性疗效终点（PFS2、TFST 和 TSST）与其他研究结果具有可比性，有助于更全面地评估奥拉帕利的疗效。

奥拉帕利维持治疗的安全性良好，与之前的研究和主要分析结果一致，未发现新的安全问题。虽然 ORZORA 试验存在一些局限性，如缺乏对照臂、研究提前终止、non - BRCA HRRm 队列规模小等，但总体而言，这些结果表明，除了 gBRCAm 患者外，铂敏感复发性卵巢癌患者都可能从奥拉帕利维持治疗中获益。这一研究成果为卵巢癌的治疗提供了更充分的依据，有望改变临床实践，为更多患者带来生存的希望。