CAR-NK 细胞联合免疫检查点抑制剂：胶质母细胞瘤治疗新希望

研究人员针对胶质母细胞瘤开展 CAR-NK 细胞联合抗 PD-1 治疗研究，显著提高疗效，为治疗带来新方向。

　　# CAR-NK 细胞联合免疫检查点抑制剂治疗胶质母细胞瘤的研究解读
在癌症治疗领域，胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GB）如同一个顽固的 “堡垒”，让众多研究者和患者头疼不已。它是成年人中最为常见且侵袭性极强的原发性脑肿瘤，尽管医学在不断进步，其他一些癌症的治疗取得了显著成果，但 GB 患者的治疗方案在过去十多年里却变化不大，依旧依赖手术切除、放疗和化疗的多模式联合治疗。然而，肿瘤复发几乎不可避免，患者的中位总生存期仅有约 15 个月。

GB 的治疗困境很大程度上源于其特殊的肿瘤微环境。它就像一个被重重保护的 “免疫特区”，免疫细胞很难进入，肿瘤组织中浸润的淋巴细胞极少，巨噬细胞和小胶质细胞却占主导地位，并且还存在着强大的免疫抑制作用。免疫检查点疗法（ICT）和过继细胞疗法（如 CAR-T 细胞疗法）在其他癌症中展现出了希望，但在 GB 治疗上却屡屡受挫。免疫检查点单药治疗难以突破 GB 的重重阻碍，无法诱导出有效的免疫反应。

在此背景下，为了找到更有效的治疗方法，德国歌德大学（Goethe University）等多个研究机构的研究人员开展了一项重要研究。他们将目光聚焦在 CAR-NK 细胞治疗与免疫检查点抑制剂的联合应用上，希望能打破 GB 治疗的僵局。该研究成果发表在《British Journal of Cancer》杂志上，为 GB 的治疗带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法来探索联合治疗的效果。在实验模型构建方面，建立了皮下和原位胶质母细胞瘤小鼠模型，分别模拟肿瘤在不同部位的生长情况。实验中运用了流式细胞术，用于检测肿瘤细胞和脾细胞的细胞外和细胞内蛋白表达；采用多光谱成像技术对肿瘤组织切片进行染色和分析；借助 RNAseq 技术来评估肿瘤微环境的细胞免疫组成和免疫相关通路变化。通过这些技术，全面深入地研究联合治疗对肿瘤生长、免疫微环境的影响。

研究结果令人振奋。首先，NK-92/5.28.z 细胞能有效裂解 HER2 阳性的胶质母细胞瘤细胞，但同时会诱导肿瘤细胞表达 PD-L1。这表明单一的 CAR-NK 细胞治疗可能会引发肿瘤的适应性抵抗机制。接着，在皮下肿瘤模型实验中，研究人员发现 NK-92/5.28.z 细胞联合抗 PD-1 抗体的治疗方案效果显著。与其他治疗组相比，该联合治疗能使大多数实验动物的肿瘤得到抑制并长期缓解，明显延长了小鼠的无症状生存期，还诱导了 “远隔效应”，即对未直接治疗的远处肿瘤也有治疗效果。在原位颅内肿瘤模型实验中，联合治疗同样表现出色。对于晚期肿瘤，单独使用抗 PD-1 抗体或 NK-92/5.28.z 细胞与同型对照抗体治疗，都无法延缓肿瘤生长和延长生存期。而联合治疗则能显著缩小肿瘤体积，延长小鼠生存期，即使是对于更大体积的晚期肿瘤，联合治疗也能使部分动物的肿瘤完全消退。

在肿瘤免疫微环境方面，联合治疗也带来了积极的改变。RNAseq 分析显示，联合治疗使肿瘤微环境中与细胞毒性相关的基因表达发生显著变化，免疫细胞浸润增加，尤其是 CD4⁺ T 细胞显著增多。进一步研究发现，联合治疗诱导了一种由 CD4⁺ T 细胞介导的免疫反应，其中一个 T 细胞簇表现出 NKT 细胞的特征，在联合治疗组小鼠中，CD4⁺NK1.1⁺双阳性细胞显著增加，在参与临床试验的患者肿瘤组织中也观察到了类似现象。

综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。研究证明了 HER2 靶向的 NK-92/5.28.z CAR-NK 细胞与抗 PD-1 免疫检查点抑制剂联合应用，能够有效诱导免疫活性较高的 GB 小鼠模型中晚期肿瘤的消退。联合治疗改变了胶质母细胞瘤特异性肿瘤微环境，使其从免疫 “冷” 肿瘤转变为免疫更易接近的肿瘤，这是成功进行免疫治疗干预的关键条件。虽然研究存在一定局限性，如实验模型存在种属差异，但研究数据为 GB 的治疗提供了新的策略和理论依据，有望推动 GB 临床治疗的进步，为众多 GB 患者带来新的希望。