果蝇嗅觉神经元新机制：mAChR-B 介导的兴奋作用助力气味分辨

本文发现果蝇嗅觉受体神经元（ORN）通过 mAChR-B 介导的兴奋机制，提升气味分辨能力。

　　### 研究背景
在动物的生存过程中，对不同信号的精准辨别至关重要。以鹿或兔子觅食为例，它们必须准确区分蓝莓与外观相似但味道酸涩的黑果腺肋花楸，以及有毒的龙葵浆果，否则可能面临生存危机。大脑为减少相似感觉输入产生的神经元模式重叠，会采用模式去相关策略。这一策略主要通过两种机制实现：一是扩张编码，结合稀疏编码和稀疏突触连接来降低模式重叠；二是抑制性神经回路，包括侧向抑制、广泛反馈抑制和自我抑制等，这些抑制作用能抑制微弱的神经元活动，使强神经元活动得以顺利向下游传递，从而实现信号去相关。

果蝇的嗅觉系统为研究信号辨别机制提供了理想模型。在果蝇的嗅觉系统中，气味会激活位于触角和下颚须的胆碱能嗅觉受体神经元（ORN）。通常情况下，每个 ORN 仅表达一种气味受体基因，气味激活多种 ORN 后，通过 ORN 的激活模式进行编码。ORN 的轴突会汇聚到触角叶（AL）的特定肾小球，在这里，ORN 的信息被两类主要的二阶投射神经元读取：单肾小球投射神经元（uPNs）和多肾小球投射神经元（mPNs）。此外，AL 中还存在大量不同类型的局部神经元（LNs），其中许多是多肾小球抑制性 GABA 能 LNs（iLNs），它们在气味模式去相关和行为辨别中发挥着关键作用。然而，除了已知的这些机制，人们对其他可能的信号分类机制了解仍不全面。

研究发现

1. ORN 的连接特性：研究人员借助果蝇大脑连接组深入研究 ORN - ORN 之间的相互作用，发现 ORN 存在大量的肾小球内轴突 - 轴突连接，但肾小球间的连接却极为罕见。这种连接特性表明，ORN 在信息传递和处理过程中，可能主要在肾小球内部进行信息整合和交互。
2. mAChR - B 的作用：进一步探究发现，毒蕈碱型 B 受体（mAChR - B）在 ORN 的这种连接中起着关键作用。mAChR - B 属于 G 蛋白偶联受体（GPCR），果蝇基因组编码了三种 mAChRs，但只有 mAChR - A 和 mAChR - B 在果蝇大脑中表达。通过实验发现，敲低（KD）mAChR - B 会显著降低气味诱导的 ORN 反应，而过表达 mAChR - B 则会使反应增加，这表明 mAChR - B 对 ORN 活动起到兴奋作用。研究还证实，mAChR - B 定位于 ORN 在肾小球的轴突上，且约 70% 的 ORN 表达该受体。但目前的数据无法确定 mAChR - B 是否位于突触后密度，也不能排除其检测相邻肾小球溢出信号的可能性。
3. 兴奋作用的条件：有趣的是，mAChR - B 的兴奋作用并非在所有情况下都出现，它只在 ORN 高放电率时才发挥作用。实验表明，低浓度气味刺激时，mAChR - B 敲低对 ORN 反应无明显影响；而在高浓度气味刺激下，敲低 mAChR - B 会显著降低反应。并且，在高表达 mAChR - B 的肾小球中，这种效应更为明显。这说明 mAChR - B 的兴奋作用与 ORN 的活动水平密切相关，呈现出一种非线性的调节机制。
4. 对气味编码和辨别的影响：为深入了解这种神经调节对 AL 中神经编码的影响，研究人员构建了 AL 的计算模型。在模型中，他们将肾小球的抑制成分模拟为有效的全局抑制，同时考虑了肾小球内的自我兴奋（模拟轴突 - 轴突连接）。结果显示，这种自我兴奋与全局抑制共同作用，能够使群体活动对相似刺激的反应去相关，进而提高分类和辨别能力。在模拟果蝇实际嗅觉刺激的实验中，也得到了类似的结果：敲低 mAChR - B 会增加气味反应的相关性，损害果蝇的气味辨别能力；而同时敲低 mAChR - B 和 GABA_B受体（GABAB - R），果蝇的气味辨别能力进一步下降。这表明，肾小球内的兴奋与抑制协同作用，共同促进气味信号的去相关和辨别。

研究意义

本研究揭示了果蝇嗅觉系统中一种基于非线性肾小球内兴奋的全新去相关机制。以往人们对果蝇嗅觉系统的认识主要集中在抑制性神经回路等机制上，而该研究发现的 mAChR - B 介导的兴奋机制为理解嗅觉信息处理提供了新的视角。这一机制不仅丰富了人们对神经元模式去相关的认识，还为进一步研究其他生物的嗅觉系统以及神经信号处理机制提供了重要参考。在未来，有望基于这些发现，深入探索神经系统在感知和处理复杂环境信息时的通用策略，为神经科学领域的发展提供新的思路和方向。同时，对于理解一些嗅觉相关疾病的发病机制，以及开发潜在的治疗方法也具有一定的理论指导意义。例如，在某些嗅觉功能障碍的疾病中，可能存在 mAChR - B 相关通路的异常，通过对这一机制的深入研究，或许能够找到新的治疗靶点，为改善患者的嗅觉功能提供帮助。