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为改善肝癌患者预后评估与治疗决策，研究人员构建基于病理深度学习模型，成果助力临床决策。
肝癌，作为全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，在原发性肝癌中占据高达 75 - 85% 的比例，其发病率和死亡率居高不下，让无数患者和家庭陷入困境。手术切除是肝癌治疗的重要手段之一，然而，令人沮丧的是，肝癌患者术后 5 年生存率仅为 21%。索拉非尼作为 FDA 批准的晚期肝癌一线靶向治疗药物，虽有一定疗效，但仅有部分患者能从中获得长期益处。近年来，尽管 FDA 又批准了多种分子靶向疗法和免疫检查点抑制剂（ICIs）用于晚期肝癌治疗，可这些疗法的效果依旧有限。
在此背景下，如何精准地对肝癌患者进行风险分层，筛选出能从治疗中获益的患者，成为亟待解决的关键问题。临床病理分析在癌症诊疗中至关重要，病理图像蕴含着丰富的肿瘤信息，本应成为解开这一难题的 “钥匙”。但目前，组织学图像与治疗反应之间的联系却尚未完全明晰。而且，深度学习在预后任务中的表现不尽如人意，受现实世界中不可靠标签等因素影响，基于病理图像进行端到端的预后预测困难重重。因此，探索一种新的方法来利用病理图像预测肝癌患者的预后和治疗反应，迫在眉睫。
为攻克这些难题，复旦大学的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们致力于构建一种基于病理深度学习的模型，以实现对肝癌患者术后复发风险的精准预测，并评估患者对索拉非尼治疗的反应，相关研究成果发表在《BMC Medicine》杂志上。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在样本选取上，他们收集了 372 例在复旦大学附属中山医院接受肝癌根治性切除术患者的病理切片样本，其中 292 例患者未接受术后药物治疗，80 例患者术后接受索拉非尼治疗。经筛选，最终 366 例患者的 724 张病理图像纳入后续分析，同时纳入 78 例 TCGA - LIHC 项目患者用于外部验证。在数据处理方面，由于病理图像尺寸大，受计算机内存限制，研究人员将图像切割成 224×224 大小，去除背景面积超 50% 的图像块，采用 Vahadane 方法进行染色归一化，并实施数据增强。针对现实世界预后标签不可靠的问题，他们创新性地提出使用去噪复发标签（DRL），根据患者复发状态和总生存期（OS）确定标签置信度，将训练集划分为不同子集。模型构建上，设计了 CNN - SASM 架构，融合卷积神经网络（CNNs）与通道和空间自注意力机制模块，以提取预后相关病理特征（PPS），并基于 PPS 构建预后模型。
下面来详细看看研究结果：
- CNN - SASM 精准捕捉图像块的 PPS：研究人员在不同子集上训练 CNN - SASM，发现随着子集样本量增加，模型在 DRL 上的分类性能和准确率下降，这证实了去噪复发标签的有效性。综合考虑分类性能和样本量，选择在 1/2 子集上训练的 CNN - SASM 作为 PPS 提取器，其在相应测试集上的 AUROC 达到 0.912，AUPR 为 0.921，准确率为 0.830，表明该模型能有效从病理图像中捕捉预后相关特征。通过 PCA 和 t - SNE 可视化发现，DRF 和 DR 图像块能依据 PPS 较好地分离。此外，与经典模型 ResNet18、DenseNet121 和 Swin - Transformer 相比，CNN - SASM 在分类 DRF 和 DR 上表现更优。通过 Grad - CAM 可视化注意力区域以及消融实验，进一步证明了 CSA 和 SSA 模块在模型中的重要作用。
- PPS 与已知病理特征的关联：利用 Grad - CAM 方法可视化卷积层注意力图，发现 CNN - SASM 在 DR 和 DRF 图像块上都聚焦于细胞核，且与肿瘤评估的临床指标相关。在图像块形态方面，DRF 图像块的肿瘤细胞核较小，有明显腺体结构；DR 图像块的细胞核较大，有可见核仁。从生物学组织角度，与未复发的全切片图像（WSI）相比，复发的 WSI 中高风险区域面积更大，且多分布在肿瘤边缘或交界处，低风险区域类似富含淋巴细胞的区域。
- 基于 PPS 的预后模型预测肝癌患者预后：基于 PPS 构建的预后模型在内部测试集中表现出色，1 年、2 年和最终复发预测任务的 AUROC 分别达到 0.818、0.811 和 0.709。将患者按预测风险得分分组后发现，预测复发患者的无进展生存期（PFS）显著差于预测未复发患者。在外部验证集中，1 年和 2 年的 AUROC 分别为 0.713 和 0.707，同样显示出良好的预测能力。与端到端方法相比，基于 DRL 训练的模型在预后任务中表现更优。
- 基于 PPS 的复发风险优于临床风险指标：在预后预测方面，基于 PPS 的复发风险在 1 年时的 AUROC 优于传统临床风险指标，包括 HBsAg、ALT、AFP、肿瘤大小、BCLC 分期、血管侵犯等，甚至超过综合逻辑回归模型。在 TCGA 数据集上，1 年和 2 年基于 PPS 的复发风险也具有最高的 AUROC。生存分析和 Cox 单变量分析表明，基于 PPS 的复发风险是独立的预后预测指标。
- 基于 PPS 的预后模型预测索拉非尼治疗反应：研究人员发现索拉非尼治疗患者的临床特征对治疗反应无显著影响。基于 PPS 的预后模型能有效区分索拉非尼治疗后高复发风险的肝癌患者，且 CNN - SASM 输出的去噪复发评分（DRS）与索拉非尼治疗患者的 PFS 呈显著负相关。进一步分析发现，预测复发的患者从索拉非尼治疗中获益更多，可据此筛选出可能对索拉非尼治疗反应良好的患者。
在研究结论和讨论部分，该研究成功开发出一种基于病理的深度学习模型，能自适应地提取和解读与预后相关的特征，预测肝癌患者的复发情况。基于 PPS 的预后模型预测能力优于传统临床病理因素，可对肝癌患者进行有效分层。此外，该模型还能预测患者对索拉非尼治疗的反应，有助于临床合理用药。研究中使用 DRL 训练病理模型的方法，为复杂任务提供了新的范式。不过，研究也存在一定局限性，如仅采用 ResNet18 架构开发 CNN - SASM，未来需开展前瞻性多中心大样本研究进一步验证。总体而言，这项研究为肝癌的临床诊疗提供了重要的参考依据，有望推动肝癌精准治疗的发展。
